中医药是如何治疗骨髓增生异常综合征的？其效果如何？

无论是在线下血液科病房和门诊，还是在线上专业咨询平台和微信朋友圈，很多骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）患友及其家属都会询问：中医药是如何治疗MDS的？其效果如何？针对这些问题，我通过梳理中医经典著作和历代中医典籍，以及近现代中医药文献，结合自己的研究和经验，总结如下：

一、 中医药通过补益精气血阴阳，增强肾脾肝等脏气功能，达到促进骨髓造血，提升外周血细胞水平的目的，以减少输血或使患者脱离输血依赖，从而纠正贫血，防止感染和出血。

众所周知，无论是相对低危MDS，还是相对高危MDS，患者骨髓病态、无效造血，以及骨髓增生低下引起的造血功能衰竭，导致外周血细胞减少，从而出现贫血、出血、感染，都是困扰患者和医生的重要问题。MDS患者骨髓虽然存在数量不等的原始肿瘤细胞，这些原始肿瘤细胞抑制了骨髓的造血功能，但同时MDS患者骨髓又存在正常的造血干细胞（产生各类血细胞的“种子”细胞），这些正常的造血干细胞可以分化、增殖、发育、成熟为各类血细胞如白细胞、红细胞、血小板。《黄帝内经》云“肾生骨髓”、“肾主骨髓“、“骨髓坚固，气血皆从”，这些论述与现代医学的骨髓是人体出生后主要的造血器官之认识是完全一致的。《黄帝内经》亦云“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”也就是说，血液（包括各类血细胞和血浆）的生成还有赖于饮食之营养，以提供造血原料和血液的重要成分。

MDS患者骨髓造血功能低下或衰竭，出现慢性难治性血细胞减少，属于中医“虚劳“范畴，本病是一类慢性、全身性、虚衰性疾病。《黄帝内经》云”精气夺则虚“，指出机体精气劫夺，气血阴阳不足，则会引起虚证，对虚证病理机制的论述最为精辟。对于虚证之概括，要数《医宗金鉴》最为全面，谓“虚者，阴阳、气血、荣卫、精神、骨髓、津液不足是也。”可见，虚衰证候实际上是全身精气血荣卫阴阳的亏损，不能单独分开。中医药通过填精益髓，补气养血，温阳滋阴，或温补脾肾，或滋补肝肾，增强脏器功能，以达到促进骨髓造血干细胞分化、增殖、发育、成熟，促使各类血细胞如红细胞、粒细胞、巨核细胞增殖和成熟，从而提高外周血细胞水平。

目前，现代医学应用促红细胞生成素治疗相对低危MDS贫血的三期临床研究，入组患者治疗前输血负荷较低，24周时的红细胞反应率仅为31.8%。有大量报道认为，对于治疗前血清EPO水平较高（＞200-500mU/mL）或输血负荷过多的患者疗效更低。来那度胺是相对低危MDS伴5q-患者的一线治疗药物，可减少76%患者的输血依赖，使67%的患者脱离输血。一项三期随机、安慰剂对照研究表明，来那度胺10mg/d和5mg/d组可以分别使56.1%和42.6%的相对低危MDS伴5q-患者脱离红细胞输血≥26周，中位随访1.55年，脱离红细胞输血的中位持续时间未达到，细胞遗传学应答率分别为50.0%和25.0%。

对于促红细胞生成素治疗失败的相对低危MDS的治疗，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）±环孢素A仅对少部分特定的年轻患者有效；在一项二期研究中，罗特西普(luspatercept)治疗输血依赖的相对低危MDS，其红细胞反应率为63%，脱离红细胞输血为38%，在MDS-RS或SF3B1突变患者中效果更好。在一项双盲、安慰剂对照的三期试验中，罗特西普对治疗红细胞输血依赖和红细胞生成剂难治，或不太可能对红细胞生成剂有治疗反应，或因红细胞生成剂不良事件而停用的相对低危MDS-RS患者，有38%的患者脱离输血依赖＞8周或更长时间，而安慰剂组为13%。因此，对于红细胞输血依赖的MDS-RS患者，如果红细胞生成剂治疗失败后，推荐使用罗特西普治疗。

其他二线治疗相对低危MDS贫血红细胞生成剂失败后的方法包括来那度胺±红细胞生成剂、去甲基化药物如阿扎胞苷等，但疗效并不满意。

我们的三项回顾性研究表明，应用补血方联合造血刺激治疗低中危MDS贫血，其12周的红细胞反应率为26.8%，24周的总有效率64.7%-77.3%，红细胞反应率为41.1%，红细胞输注依赖改善率69.2%，血小板输注依赖改善率40.0%。而且无论治疗前患者血清EPO是否大于500mU/mL，是否存在输血依赖，其疗效均无明显差异。而且我们的上述研究纳入了少数相对高危组（IPSS-R积分＞3.5分）患者，治疗前输血负荷较高。由此可见，应用补血方联合造血刺激治疗低中危MDS有可能在较短时间内达到较好的治疗效果，克服治疗前血清EPO较高或输血负荷较重等障碍。同时我们的数据表明，除红系反应外，患者的中性粒细胞（白细胞的主要成分）反应率为33%、血小板反应率为20%，减少了感染和出血事件，这是单独应用促红细胞生成素治疗所缺乏的疗效。

二、 中医药通过扶正解毒，配合现代医学治疗，以抑制骨髓恶性克隆增生，防止或延缓疾病向更高危类型MDS和急性白血病转化，延长生存期；同时，提升血细胞数量、减少输血依赖和提高生活质量亦是重要方面。

相对高危MDS（IPSS-R＞3.5分），尤其是多系病态造血亚型（MDS-MLD）、原始细胞增多亚型（MDS-EB1和MDS-EB2）、染色体核型差和极差(-7、inv(3)/t(3q)/del(3q)单独异常,包括-7/del(7q)的两个异常,≥3个异常)，以及合并不良基因突变（ASXL1、EZH2、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、TP53、STAG2、NRAS、ETV6、GATA2、IDH2、BCOR、FLT-3、WT1、NPM1）患者，自然生存期短，转化为急性白血病机率大，治疗应以改变病程、延长生存期为目标，可选择方法包括造血干细胞移植、去甲基化药物（HMAs）和较少情况下的标准诱导化疗。

由于相对高危MDS存在骨髓恶性克隆增殖突出和由此导致的正常骨髓造血衰竭的双重矛盾，并且MDS患者年龄较大(中位发病年龄为70-79岁)，体能状况不佳，骨髓储备功能和脏器功能衰减，有多种伴随疾病和合并症，因此高强度治疗（包括标准诱导化疗和造血干细胞移植）存在较高的治疗相关并发症风险，如骨髓抑制期长、重症感染、严重出血、早期死亡，多数患者只能接受以去甲基化药物（HMAs）为代表的低强度化疗或姑息支持治疗。

对于无严重合并症的相对高危MDS患者，如不能立即接受造血干细胞移植，优先推荐阿扎胞苷治疗而不是地西他滨。一项随机三期临床试验(AZA-001)的结果显示，阿扎胞苷与常规治疗方案（支持治疗、低剂量阿糖胞苷和AML样化疗）比较有明显的生存优势，中位生存期分别为为24.5个月和15.0个月，而两项三期试验结果表明，地西他滨与常规治疗相比并没有明显的生存优势。虽然AZA-001试验的中位生存期令人鼓舞，但大多数大型的“真实世界”研究中，阿扎胞苷治疗相对高危MDS的中位生存期为15-18个月，甚至真实世界的中位生存期更为低下，仅为12.4个月。

相对高危MDS患者骨髓造血前体存在高度多药耐药，接受标准诱导化疗的患者反应率低下，反应持续时间短暂，因此急性髓系白血病样标准诱导化疗方案对相对高危MDS患者的适应证有限。尤其是与正常核型MDS患者相比，核型不良的MDS患者获得完全缓解的比例较少，且缓解持续时间较短。标准诱导化疗适合于身体健康(一般小于70岁)、无不良的细胞遗传学异常（尤其是正常核型的患者)和骨髓原始细胞＞10%的相对高危MDS患者，最好是作为异基因造血干细胞移植的桥梁。在一项随机三期试验中，对少量MDS患者进行了急性髓系白血病化疗和阿扎胞苷治疗的直接比较，结果表明阿扎胞苷在生存方面具有优势，但没有达到统计学意义，因入组患者数量太少，因此还无法得出明确的结论。

鉴于相对高危MDS药物治疗生存期较短，而造血干细胞移植是可能根治本病的重要方法，因此年龄上至70岁的相对高危MDS患者在诊断时和病程中都需要评估是否适合进行造血干细胞移植。与清髓性预处理比较，减低剂量预处理的造血干细胞移植复发率较高，因此对于年龄＜55岁、无合并症的患者应该进行清髓性预处理方案。

相对高危MDS患者存在骨髓恶性克隆增殖突出和骨髓造血衰竭的双重矛盾，其中医辨病属于“髓毒劳”范畴。由毒邪内蕴，伤及骨髓精血，损及肾脾肝等脏气，引起精气血阴阳不足而成。患者存在正虚邪实、虚实夹杂的复杂病机，即精气血阴阳亏虚、邪毒内盛为主要特征，甚至到疾病转化为急性白血病期，邪盛正微，毒邪炽盛，正不胜邪，患者表现为血癌证候，以热毒内炽、伤阴动血为主，预后多不良。

针对相对高危MDS患者正虚邪实、虚实夹杂的病理机制，我们在治疗方面应充分发挥中医药扶持正气、填精益髓（补益精气血阴阳）、解毒抗癌的优势，增强患者免疫功能和骨髓造血功能，配合清热解毒、化瘀解毒、抗癌解毒等药物和现代医学治疗，以抑制骨髓恶性克隆增殖。

我们对采用补血方联合造血刺激（中药组）治疗至少6个月的13例相对高危MDS患者的生存期、血液学反应、治疗期间脱离输血依赖的比例进行了回顾性分析，并与同期采用常规方案（化疗组）至少3个疗程的17例相对高危MDS患者资料进行比较。结果表明，化疗组的患者平均年龄明显低于中药组（60.6岁 对 68.9岁），疾病危险度（R-IPSS高危组+极高危组比例）更低（76.5% 对 84.6%）。中药组中位生存期为12个月，化疗组中位生存期为19个月，两组中位生存期比较无显著性差异；中药组总有效率为53.8%，化疗组总有效率为52.9%，两组总有效率为比较无显著性差异。中药组脱离红细胞输血率为44.4%，脱离血小板输血率为50%，化疗组脱离红细胞输血率为21.4%，脱离红细胞输血率率为20%，两组脱离红细胞输血率和脱离血小板输血率比较无显著性差异，可见补血方联合造血刺激与常规方案治疗相对高危MDS的疗效相近，可作为相对高危MDS的可行性治疗方案。

有报道应用青黄散联合健脾益肾汤治疗原始细胞增多亚型（MDS- RAEB）患者33例，完全缓解+部分缓解为15.2%，血液学改善为36.4%，总有效率为为52.5%，这与我们应用补血方联合造血刺激治疗的结果相一致。说明中医药治疗相对高危MDS有较好的疗效，值得深入研究。

总之，中医药治疗MDS宜联合现代医学治疗，以突出特色，优势互补，才能收到理想效果。