儿童甲状腺癌能够进行靶向药物治疗吗？

与成人分化型甲状腺癌相比，儿童及青少年分化型甲状腺癌确诊时原发灶更大、疾病更晚期且更具侵袭性，复发率亦明显高于成人。虽然大多数患儿，通过手术+同位素治疗都可以获得较满意的治愈率。但也有部分患儿，对常规治疗不敏感。对于这部分难治性甲状腺癌，靶向治疗是今后的发展方向之一。以下就儿童及青少年甲状腺癌中基因改变，及其作为治疗靶点的现状进行总结。

1 基因点突变

1.1 BRAF 基因突变：BRAF 基因是Raf家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员，突变可以影响与细胞增殖及肿瘤相关的基因表达。在成人分化型甲状腺癌中，29%～87%的病人可检测到该突变。与成人相比，儿童及青少年分化型甲状腺癌中BRAFV600E突变的发生率要低很多，大多数研究报告的突变比率＜20%，发生率随着年龄的增长而增加。BRAFV600E 阳性的患儿仍以经典型乳头状癌更常见，其肿瘤体积更小，肿瘤侵袭性较低，而与肿瘤多灶性、外侵、淋巴结转移、远处转移、预后及摄碘敏感性等因素无明显关联。

1.2 RAS 突变：RAS是一个GTP结合蛋白家族。RAS 突变在成人的甲状腺肿瘤中广泛存在。但RAS 突变在散发性儿童及青少年PTC中的发生率远低于成人。RAS突变的儿童及青少年分化型甲状腺癌病人较少出现淋巴转移或远处转移，其侵袭性更低。其临床意义和预后影响仍需探索。

1.3 TERT 启动子突变 在成人分化型甲状腺癌中的总发生率为9.4%～15.0%，其与更具侵袭性的组织病理学特征和不良预后相关，在成人低分化和未分化甲状腺癌中发生率较高。但儿童及青少年分化型甲状腺癌中TERT 启动子突变的频率极低，目前认为TERT 突变在儿童及青少年DTC中的作用很有限。

2 基因融合突变

2.1 RET 融合: RET 基因位于10 号染色体的长臂上，能够编码酪氨酸激酶受体。最为常见的重排形式为RET的C端激酶结构域与配体基因的N端融合，导致激酶自主激活，进而驱动肿瘤发生。RET /PTC在散发性成人PTC中的发生率为5%～15%，在散发性儿童及青少年PTC中为22%～65%，而在具有明确辐射暴露史的患儿中发生率高达33%～76% 。在儿童及青少年PTC病人中，RET 融合与甲状腺外侵、淋巴结及肺转移、不良预后等生物学行为相关。具有RET融合的儿童及青少年PTC病人平均年龄小，疾病恶性程度高，预后差。RET 激酶抑制剂如塞尔帕替尼（Selpercatinib）在儿童及青少年甲状腺癌个案报道中具有一定疗效。美国食品药品监督管理局已批准普拉替尼（Pralsetinib）可用于年龄≥12岁的RET 融合的晚期/转移性青少年甲状腺癌。因此，靶向抑制RET 融合基因对难治性儿童及青少年甲状腺癌是一种极具前景的治疗手段。

2.2 NTRK 融合：与甲状腺癌相关的NTRK 基因包括NTRK1 和NTRK3 基因。NTRK1 和NTRK3融合在成人分化型甲状腺癌中不常见，在散发性儿童及青少年分化型甲状腺癌中的发生率为13.6%～26.0%。2018 年FDA 批准TRK 抑制剂拉罗替尼（larotrectinib）用于具有NTRK 融合且没有耐药突变的成人及儿童病人。已有研究证明拉罗替尼可以在具有NTRK 融合的放射性碘难治的儿童及青少年分化型甲状腺癌病人中诱导部分反应，缩小肿瘤大小并且恢复碘摄取，这为携带NTRK 融合的难治性儿童及青少年PTC病人的治疗带来了希望。

2.3 ALK 融合： ALK 基因位于2 号染色体的短臂上（2p23），编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，ALK 重排可导致ALK激酶活性结构性激活，从而激活了下游信号通路，诱导肿瘤形成。ALK 融合在儿童甲状腺癌中发生率为0～21%。ALK 抑制剂克唑替尼（Crizotinib）已被证明对携带ALK 融合的成人甲状腺肿瘤病人有效，艾乐替尼（Alectinib）是第二代ALK 抑制剂，可对抗与克唑替尼（Crizotinib）耐药相关的ALK 突变。

2.4 BRAF 融合：儿童及青少年中BRAF 融合的发生率较低（0～19%）。BRAF 融合蛋白含有蛋白激酶结构域，缺少BRAF 自身抑制的N端部分，导致BRAF 激酶和MAPK通路结构性激活，促进肿瘤的发生。AGK-BRAF 融合在年龄较小的分化型甲状腺癌患儿中存在（平均10岁），表现出高侵袭性、多灶性，更易远处转移。针对BRAF的靶向药物如Belvarafenib，尚未见到有应用于甲状腺癌的报道。

综上，与成人相比，儿童及青少年甲状腺癌病人中融合基因可能在肿瘤发生发展中起着更为重要的作用，可作为靶向治疗的潜在靶点。 新华医院儿外科目前正在开展多个泛瘤种针对基因突变和基因融合的靶向药物临床实验，其中就包括有NRTK，BRAF, ALK等有对应靶向药物的基因改变，这为难治性肿瘤患儿带来新的希望。