心脏毒性药物对心血管系统的损害

随着社会的前进，心血管病不断增加；人们自行购药、自行用药、自行治疗，不断增加;给我们临床工作带来很多困惑和不安。

一.药物引起心血管损害的机理和病理

好多种药物毒性作用的靶部位位于心血管系统。很多药理实验表明:细胞膜表面受体、第二信使系统、离子通道、离子泵与细胞器等都是药物心血管毒性的作用靶点。心血管功能也受心血管部位异常释放的神经递质影响。药物过量或作用于以上心血管系统靶点发生异常时，就会引起不同的心血管损伤。药物既可引起血管内皮损伤,也可以引起血管平滑肌损伤;好多药物能引起血管炎症。有一些药物作用于内皮细胞和平滑肌细胞时，会产生氧和活性氧，从而引起细胞的氧化损伤，即氧化/硝化应激。

氧化/硝化应激能够引起细胞线粒体和溶酶体功能障碍,破坏心血管系统的功能和结构。

二.药物引起心血管损害的常见类别

㈠.心功能不全

心功能不全是指由于心脏损伤引起心脏泵血不足、心输出量减少、不能满足机体代谢所需血容量的一种综合征。能够降低心脏泵血功能和升高心脏前后负荷是药物引起心功能不全的主要原因和途径。这类药物包括钙离子拮抗剂如维拉帕米、地尔硫卓等,β受体阻滞剂能抑制心肌收缩力并减慢心率、提高外周血管阻力、增加心脏的后负荷,以此进一步降低心输出量。α受体阻滞剂如哌唑嗪能显著的降低血压,这与充血性心力衰竭的发病显著相关。抗肿瘤药如舒尼替尼能显著降低心脏射血分数、诱发心力衰竭。其它能引起心力衰竭的药物有I类抗心律失常药物、皮质醇、非甾体类抗炎药。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼、舒尼替尼用来治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤、肾细胞癌及其它实体肿瘤，其中一些TKI有心脏毒性可能会导致有症状的充血性心力衰竭。而另一些TKI可能会导致无症状的左心室功能障碍。

㈡.心肌炎、心肌病

药物引起的心肌炎可产生于心内膜、血管周围以及间质组织中，药物性心肌炎包括超敏性心肌炎和中毒性心肌炎。药物性心肌损害机制复杂，可能通过诱导某些细胞因子的产生而影响心肌供血。临床上引起超敏性心肌炎的药物有青霉素、氨苄西林、异烟肼、破伤风类毒素、磺胺类药、二性霉B、麻黄素、吲哚美辛、四环素、氯霉素、链霉素、头孢克洛、甲基多巴、白喉类毒素、氯氮平等。引起中毒性心肌炎的药物有环磷酰胺、某些抗精神病药、一些抗寄生虫药等。中毒性心肌炎具有药物剂量依赖性，通常在停药后，药物对心肌的损伤仍可延续一定的时间。

药物性心肌病是指接受某些药物治疗时，因药物对心肌的毒性作用而引起的心肌损伤，临床表现类似于扩张型心肌病。其病理机制有以下几点：

1.药物对心肌细胞的直接毒性作用:如蒽环类抗肿瘤药(多柔比星、柔红霉素、表柔比星）作用于心肌细胞后，可通过上调氧化应激反应，引起线粒体功能障碍，抑制脂肪酸氧化反应、促进凋亡、诱导心肌细胞损伤，可导致心肌病和心力衰竭。此类药物累积剂量超过500mg/m²时,心脏毒性发生率显著增加，儿童用药心脏毒性发生更加明显。蒽环类所致心肌病变，急性发作可在输液后24h内，表现为心肌炎、心包炎。早发性通常发生在治疗的第一年内，常与细胞凋亡有关。迟发性在用药一年后发现。烷化剂环磷酰胺也可导致心肌病发生，其心肌损害与剂量相关。异环磷酰胺应用也可出现左心室功能不全。单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂曲妥珠单抗和贝伐珠单抗可导致左心室收缩功能恶化。曲妥珠单抗少数可诱发相关性心肌病，并在蒽环类治疗后使用曲妥珠单抗出现心肌损伤的风险更高。

2.抑制心肌收缩性:代表药物有抗精神病药(如氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪)、三环类抗抑郁药（阿米替林、氯米帕明、多塞平）等。

3.引起心肌细胞的代谢异常：某些抗寄生虫药（如依米丁等）可抑制氧化磷酸化等。

4个别药物如儿茶酚胺类引起类似于肥厚性心肌病的病变：心肌对儿茶酚胺的反应性增高，导致心肌肥厚的发生。

㈢心包炎

引起心包炎的药物主要有普鲁卡因胺、异烟肼、色甘酸钠、单曲林、麦角新碱、抗凝血药、溶血栓药、苯妥英钠、青霉素、多柔比星等。青霉素可能引发伴有嗜酸性粒细胞增多的过敏性心包炎。多柔比星和柔红霉素常诱发心肌病，同时伴发心包炎。

㈣.心肌缺血

1.腺苷和潘生丁是心血管专业常用药，通过冠脉“盗血”机制引起心肌缺血是众所周知的。它们可是正常节段的冠脉扩张，无法使粥样硬化的冠脉扩张，而使冠脉缺血更加严重。

2.抗细胞周期药：氟尿嘧啶可使患者出现心绞痛，且与剂量和输注速度正相关，多在用药后2d～5d出现心绞痛症状;极少情况下还可导致心肌梗死、心力衰竭和心律失常。也有报道卡培他滨较大剂量出现心肌缺血，患者一般会在用药后3h～4d出现心绞痛症状，其与冠脉痉挛有关。

3.烷化剂顺铂可导致迟发性心血管并发症高血压、心肌缺血。

4.紫杉醇引起的心肌缺血，大部分发生在已知存在冠心病或高血压的患者中。其机制尚不清楚。贝伐珠单抗在整个治疗过程中及用药三个月内都可能引起动脉血栓事件和心肌缺血以及心肌梗死，其可能与血管内皮功能障碍有关。

㈤.高血压

引起血压升高的原因很多,药物毒性是重要的因素之一。药物长期反复作用于大脑皮质，使交感神经兴奋性增高；就会导致血压升高。同时，RAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）激活；使外周阻力增加、醛固酮分泌增多，水钠储溜继而加重血压升高。

好多药物具有液体潴留，提高体循环液量而导致高血压的发生。这些药物主要有免疫抑制剂如环孢素、非甾体抗炎药、皮质醇、甘珀酸、高钠含量的药物如抗酸胃药。另外，非甾体抗炎药可抑制前列腺素的合成，促进血管收缩引起高血压。甲状腺素促进代谢、具有兴奋神经作用，收缩血管引起血压升高。雌激素具有升高体重和体液循环量、增加外周胰岛素抵抗并且激活RAS系统的作用而升高血压。

新的靶向癌症治疗药物,如血管内皮生长因子抑制药(VEGFI),可以干扰新生血管生成以阻止肿瘤生长,高血压是此类药物常见的不良反应。贝伐珠单抗降低内皮一氧化氮合酶活性，可刺激纤溶酶原激活物抑制物1的表达，导致高血压的发生。血管内皮生长因子也可能对RAS系统有影响。小分子酪氨酸激酶抑制药索拉非尼、舒尼替尼，烷化剂顺铂也可导致高血压和心肌缺血。

㈥.低血压

低血压一般指由于体位改变,引起收缩压下降20mmHg或舒张压下降10mmHg的一过性直立性低血压。患者伴有头晕、视物模糊、认知障碍、心悸等表现;药物性低血压，可能与中枢神经细胞张力障碍有关。

影响血管收缩的药物，如α受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂均能导致直立性低血压。其它作用于心血管系统的药物甲基多巴、硝酸甘油，还有抗精神病药如氯氮平等都可引起直立性低血压。大剂量白细胞介素2输注可引起血流动力学改变，导致低血压发生。利托单抗被广泛应用于非霍奇金病治疗，在输注早期就可发生低血压、缺氧、血管水肿等。其它还有干扰素α，也可发生低血压。

㈦.心律失常

药物可通过改变自主神经系统兴奋性或直接作用于细胞膜受体或离子通道，导致异常冲动形成而发生心律失常。

常见药物引起心律失常类型如下:

1.窦性心动过速：灰黄霉素、丙咪嗪、阿米替林、哌替啶、洛贝林、阿托品、肾上腺素、氯丙嗪、奋乃静、沙丁胺醇等。

2.心室颤动：两性霉素B、克霉唑、阿托品等。

3.室性期前收缩：咖啡因、克霉唑、麻黄素等。

4.窦性心动过缓：美沙酮、去甲肾上腺素、奥美拉唑等。

5.房室传导阻滞：卡马西平、乌头碱、三环类抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、抗惊厥药、右丙氧芬、抗疟疾药（氯喹、奎宁）、钙离子阻滞剂、地尔硫䓬、维拉帕米、β受体阻滞剂（普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔）等。

6.Q-T间期延长：胺碘酮、奎尼丁、一些抗癌药如三氧化二砷、紫杉醇和某些酪氨酸激酶抑制剂，可能或导致Q-T间期延长，增加发生尖端扭转室速等室性心律失常的风险。

㈧.血管炎

血管炎是血管壁及血管周围有炎性细胞浸润，并伴有血管损伤为其特征。药源性血管炎是指应用某些药物引起的血管炎症。血管发生炎症时，血管壁会变薄变窄并产生瘢痕。

能引起血管炎的药物很多，如磺胺类、环丙沙星、丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲硫咪唑、麦角胺、环磷酰胺、等。其化疗药物能使细胞分泌多种致炎因子，促使炎症形成和发展。抗甲状腺药丙硫氧嘧啶可引起多种细胞因子分泌异常，促使血管炎发生。吲哚洛尔等一些β受体阻滞剂能使小动脉血管痉挛产生雷诺现象；麦角胺可直接作用于血管细胞引起坏疽；人参皂苷可干扰血管平滑肌钙通道，导致血管收缩不良。

药物引起的心血管系统损害这么多，特别是新药不断开发和发展。临床中,不但要注重病史询问和临床观察；还可以通过临床病理学、心功能及血流动力学、离体血管、心脏与细胞实验室检查等几个方面评估而防治。