纤毛病之——莱伯氏先天性黑朦和其它非综合征性视网膜纤毛病

就诊症状：

严重且早发的视力损害、感觉性眼球震颤、瞳孔黑朦和视网膜电图电信号（ERG）缺乏

概述：

莱伯氏先天性黑朦（Leber’s congenital amaurosis, LCA）于1869年由 Theodor Karl Gustav Leber首先识别和报道。LCA最初被当做一种先天性的色素性视网膜炎（retinitis pigmentosa，RP）。历史上，LCA这一名称也曾与发现于朱伯特综合征、过氧化物酶体病、Batten病（神经元蜡样脂褐质沉积症）及其它疾病中的先天性视网膜性失明的症状有关。目前，多数从事视力研究的学者认为LCA是不合并其他全身系统性疾病的最严重的视网膜营养不良性疾病。

诊断：

LCA患者的临床表现差异性变化很大。主要体现在视网膜病变、屈光不正、畏光、眼球震颤和眼手徵兆(Oculo-digital sign)的差异。同时，圆锥形角膜、白内障、眼睛的外形、视觉灵敏度的改变和患者的视网膜外观差异等的临床表现也较大。LCA相关视网膜病变的所有表型的范围还有待确定并需与各种基因型相关联。就目前所知，临床表现从正常视网膜到轻度的视网膜血管减少、视盘假性乳头水肿、黄斑病变、黄斑缺损、骨针状色素沉着、圆形色素沉着、白色色素沉积、黄色一致的外围斑点、白色视网膜斑点、大理石花纹样视网膜改变、长期的小动脉旁视网膜色素变性、外套反应等均有可能。

引起纤毛相关RP最常见的原因是乌谢尔综合基因USH2A的突变（尤其是p.Cys759Phe位点的突变）。在CD和CRD患者中，只发现4%的患者是因为C8orf37、RPGR、RPGRIP1这三个纤毛基因突变所致。由于纤毛相关基因的突变在LCA和RP患者中占的比例非常高，所以上述比例有点偏低。这有可能由于很大部分CD和CRD患者(分别为90%和60%)的致病基因尚未发现，因此纤毛基因的贡献还未算足。

治疗与预后：

对大多数LCA患者和非综合征性视网膜疾病的患者来说，目前治疗主要以对症支持治疗为主，但重要的是确保患者已经接受了对他们来说最适当的治疗。对那些仍然有残余视力的患者来说，可以利用一些视力辅助的方法，比如：放大的字体、电子设备、基于计算机的视力辅助装置和光学辅助设备而获利。

定向、移动训练和其他适应性训练技能对LCA和非综合征性视网膜纤毛病患者具有帮助。由于LCA患者不合并认知障碍，因此，此类患者可以和其它非综合征失明患者一起接受同等的教育。

目前正在进行一些疾病特异性治疗的探索。主要包括基因替代治疗和遗传操纵如反义寡核苷酸疗法的基因治疗或药物疗法。

基因治疗：

在最近的临床试验中，由RPE65基因突变导致的LCA患者已通过基因疗法进行治疗

。基因治疗的研究主要是集中在通过视网膜下注射病毒包裹的靶基因进行基因替换，此种基因治疗的方法在动物模型上被证实能安全有效的提升非综合征视网膜营养不良模型动物的视力。三项临床实验的早期结果表明基因治疗能恢复患者的部分功能性视力且没有显著的副作用，从而证实了腺相关病毒基因治疗在治疗LCA患者短期内具有良好的安全性和有效性。另外，一个小样本的I期临床实验显示基因治疗具有一些持续的改善作用。也有研究发现，尽管基因治疗能至少改善患者3年的视力，但是患者感光细胞的退变一直在继续。

对于非综合征性视网膜纤毛病基因治疗，有学者通过运用基因替代治疗Rpgrip1突变小鼠模型( tm1Tili )评估了基因治疗的有效性。在小鼠视网膜下注射含人源性此基因替代片段的腺病毒相关病毒血清型8载体，可使人感光细胞的连接纤毛内稳定表达功能性RPGRIP1蛋白，与对照组相比其能更好地保留视锥或者视杆细胞的功能并延长感光细胞的存活时间。对于像能编码2479个氨基酸且是LCA患者中最常见的致病基因CEP290大的致病基因，由于腺相关病毒载体容量的限制而不能用腺相关病毒作为载体（最大承载量小于5kb）。在这种患者中，人们发现了另一种微型基因增强疗法，即只使用感光细胞内的功能很重要的那段基因片段，便可以满足腺相关病毒载体的基因大小限制。一种针对CEP290微型基因扩增方法最近在斑马鱼身上获得成功。表达只含有N端1059个氨基酸的CEP290就能拯救注射针对CEP290的吗啉代核苷酸导致的斑马鱼视力损伤。需要进一步的研究来确定微型基因替代疗法在高等脊椎动物模型中的有效性。

药物治疗：

药物治疗可能是减缓或者阻止纤毛相关视网膜疾病光感受器退化过程的早期替代治疗方法。通过微囊化细胞装置向视网膜注射纤毛相关的神经营养因子能有效减缓RP动物模型的感光细胞退变，这种方法目前用于RP患者治疗的临床试验阶段。最近研究表明，皮下注射牛磺酸脱氧胆酸能有效保护Bbs1基因突变体敲入小鼠的感光细胞。

几年以前，大多数综合征性或者非综合征性纤毛病合并的遗传性失明被认为无法治疗。在非常短的时间内，就有一些有前景的治疗方法处于视觉损害恢复情况的评估中，为世界范围内数以百万的患者带来希望。

目前莱伯氏先天性黑朦和其它非综合征性视网膜纤毛病的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎莱伯氏先天性黑朦和其它非综合征性视网膜纤毛病患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

专注纤毛病诊治