非典型抗精神病药物治疗精神分裂症认知障碍的改善机制、恶化机制、研究证据和选药参考

精神分裂症的操作性记忆、陈述性记忆、执行功能和问题解决能力中度缺损，通常在疾病早期出现，疗前和缓解期持续存在。这些认知缺损与阴性症状较多、受教育较少和疾病高度慢性化显著关联，导致功能差，治疗依从性差，心理社会干预效果差，复燃危险性高。不服药或服非典型抗精神病药病人的认知功能比服典型抗精神病药为好。

1.改善机制：非典型抗精神病药改善阴性症状的机制也改善认知障碍，其中氯氮平（短期）和奥氮平拟谷氨酸受体，齐拉西酮中度阻断去甲肾上腺素（NE）回收，氯氮平和喹硫平轻度阻断NE、回收，增加NE能传导，也改善认知障碍。

2.恶化机制：非典型抗精神病药通过抗胆碱、抗组胺H1受体和拟γ-氨基丁酸A受体而损害认知功能。其中阻断胆碱M1受体由强到弱依次为氯氮平=奥氮平＞喹硫平＞齐拉西酮＞利培酮=阿立哌唑，从这一角度看，氯氮平、奥氮平和喹硫平损害认知较重，齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑损害认知较轻；阻断H1受体由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞喹硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑，从这一角度看，氯氮平、奥氮平和喹硫平损害认知较重，利培酮、齐拉西酮和阿立哌唑损害认知较轻；氯氮平和奥氮平拟γ-氨基丁酸A受体，加重认知损害。

3.研究证据：实验证据表明⑴氯氮平改善注意和言语流畅性，改善某些实施功能；⑵奥氮平改善语言学习、记忆、语言流畅性和实施功能；⑶喹硫平改善言语的因果关系、言语的流畅性、瞬间记忆、实施技术、视觉运动追踪和总的认知功能；⑷利培酮改善注意力、操作性记忆和实施功能；⑸阿立哌唑30mg/d和奥氮平15mg/d随机分配给病人服用26周（半年），两药均改善操作性记忆，但不改善解决问题能力；⑹齐拉西酮改善认知功能效果比利培酮和奥氮平好，证据是：利培酮换成齐拉西酮治疗6周，显著改善学习/继发性记忆、注意/警觉性和执行功能；奥氮平换成齐拉西酮治疗6周，显著改善学习/继发性记忆，且不恶化注意/警觉或执行功能。

4.选药参考：齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑阻断5-HT2A受体较强，阻断D1受体、M1受体和H1受体较弱，故改善认知应比氯氮平、奥氮平和喹硫平有效，其中齐拉西酮还中度阻断NE回收，比利培酮和阿立哌唑有效，阿立哌唑不阻断α1受体，部分阻断D2受体，警醒度比利培酮高，故比利培酮有效，故如不考虑经济问题，改善认知的选药顺序为齐拉西酮→阿立哌唑→利培酮，如考虑经济问题，改善认知的选药顺序为阿立哌唑→利培酮→齐拉西酮。