高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗的破局之道

膀胱癌，全球第十大常见恶性肿瘤，其在中国的发病率为5.8/10万^[1]。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一个亚型，它局限于膀胱黏膜层（CIS/CIS、Ta）及固有层（T1），未侵入肌层。初诊患者中，大约75％为NMIBC，其中Ta、T1和CIS分别占70%、20%和10%。虽然Ta和T1都属于NMIBC，但两者的生物学特性显著不同，由于固有层内血管及淋巴管较丰富，T1期更易发生扩散。同时，CIS也易于侵入肌层(见图1)。NMIBC的总体预后相对乐观，高危患者的10年肿瘤特异性生存率也可达70%到85%^[2]，然而，其5年复发率高达31%至78%^[3]，对患者和社会造成了重大经济负担。

NMIBC的常规治疗方法为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），即通过尿道插入一个带有电切环和摄像头的器械，以切除并送检膀胱内肿瘤。TURBT不仅是诊断手段，也是治疗方法。然而，由于NMIBC容易复发和进展，仅依靠TURBT的治疗效果有限，故术后需辅以药物治疗。目前，最有效的辅助药物治疗是卡介苗（BCG）膀胱灌注，即将一种弱化的结核杆菌制剂注入膀胱，以刺激免疫系统对抗肿瘤细胞。BCG灌注能显著降低NMIBC的复发率和进展率，并提高生存率。然而，BCG灌注也存在一定局限性，主要包括：

✔ BCG灌注通常需要多次进行，包括6次诱导治疗和1至3年的维持治疗，这对患者的耐受性和依从性提出了要求。

✔ BCG灌注可能导致不良反应，包括尿频、尿急、尿痛、血尿、发热、寒战等。在严重情况下，可能引起全身感染或结核性关节炎。

✔ 此外，BCG灌注有时可能失效或无反应，即使患者接受了足够剂量和时间的治疗，肿瘤仍可能复发或进展。

如何应对BCG无反应的NMIBC？

自2016年FDA（美国食品和药物管理局）批准首个免疫检查点抑制剂(CPI)后，免疫治疗已在非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌以及晚期/转移性膀胱癌治疗中已取得初步成功。此外，随着成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂和抗体偶联药物(ADC)等新型治疗药物的问世，NMIBC治疗领域也迎来了新的希望。因此，本文旨在系统梳理2023年NMIBC治疗的新进展，为NMIBC患者的局部和全身治疗提供新思路，以改善其预后。

1

免疫治疗

对于BCG无反应的NMIBC患者，帕博利珠单抗成为了一个重要的治疗选项。

在KEYNOTE 057 队列 A研究^[5]中，研究者评估了帕博利珠单抗在BCG无反应的原位癌（CIS）患者的有效性和安全性。研究共纳入101名不适合根治术、BCG无反应的CIS NMIBC患者，他们接受了帕博利珠单抗静脉治疗。最终疗效分析包括了96例伴有或不伴有乳头状病变的CIS患者，主要终点为完全缓解（CR）。结果表明，在治疗第3个月进行首次评估时，41%的患者达到了CR，且CR的持续中位时间为16.2个月（图4）。

图4-KENOTE-057队列A研究设计及结果

KEYNOTE-057 队列B^[5]与队列A类似，同样针对BCG无反应患者，但仅包括乳头状肿瘤患者，排除了CIS患者。该研究共纳入132名患者，接受了免疫单药的静脉治疗。结果显示，高危 NMIBC的无疾病生存期为7.7个月，12个月的OS率为96.2%，总体来看，这些结果是比较亮眼的（图5）。

根据KEYNOTE 057 队列 A研究的结果，FDA批准了Pembrolizumab用于治疗BCG无反应且合并CIS的NMIBC患者，为这类患者提供了新的治疗选择。然而，帕博利珠单抗在这类患者群体中的广泛应用效果仍需进一步观察。

SWOG发起的S1605研究^[6]也针对相同人群，结果显示，接受阿替利珠单抗治疗的CIS患者中有42%在首次评估时达到CR，6个月的CR率保持在27%（图6）。

目前，正在进行的一些免疫治疗试验^[6]正在招募高危NMIBC患者。这些研究旨在探讨免疫检查点抑制剂在延缓和降低早期NMIBC复发方面的临床价值。

◼ 对于经BCG诱导治疗后复发的高危NMIBC患者，KEYNOTE-676研究是一项III期随机试验。它探索了帕博利珠单抗联合BCG在仍含有高危病灶的患者中的疗效和安全性。类似的研究还包括CheckMate-7G8和ADAPT-Bladder研究。

◼ 针对未经BCG治疗的高危NMIBC患者，POTOMAC研究评估了BCG诱导治疗＋维持治疗、BCG诱导治疗/维持治疗＋度伐利尤单抗，以及BCG诱导治疗＋度伐利尤单抗的疗效，类似研究还包括ALBAN以及CREST研究（见图7）。

口服FGFR抑制剂

厄达替尼，一种口服FGFR抑制剂，在THOR-2队列1研究^[7]中被用于评估该药物与膀胱灌注化疗相比在治疗高危NMIBC的疗效和安全性。入组的是携带FGFR基因突变或融合、在BCG治疗后复发且不适合或拒绝接受根治性膀胱切除术的高危乳头状Ta/T1 NMIBC患者。这是首个针对经BCG治疗后复发且伴有FGFR改变的高危 NMIBC患者群体的随机临床试验。

研究表明，与膀胱灌注化疗相比，口服厄达替尼能显著降低疾病复发或死亡风险（降低72%，估算的HR为0.28（95% Cl, 0.1-0.6），两组患者的中位随访时间均为13.4个月，厄达替尼组的中位无复发生存期（RFS）未达到（95% Cl, 16.9-NE），而膀胱灌注化疗组为11.6个月（95% Cl, 6.4-20.1），尽管研究中已降低了厄达替尼的剂量 ，但这些患者对口服厄达替尼的耐受性仍然面临挑战（见图8）。

药械一体

TAR-200

TAR-200 是一种用于在膀胱内持续释放吉西他滨的新型药物递送系统。SunRISe-1（NCT04640623）是一项正在进行的2b期随机入组研究^[8]，旨在评估在不适合或拒绝进行根治性膀胱切除的 BCG无反应高危 NMIBC患者中， TAR-200+Cetrelimab（抗PD1）（C1）、仅TAR-200（C2）或仅cetrelimab（C3）的疗效和安全性。研究设计如图9所示。研究结果显示，在BCG无反应的高危 NMIBC患者中，TAR-200单药治疗总体CR率达到76.7%。TAR-200的耐受性良好，主要表现为1级或2级不良事件（AE），泌尿系统症状可控。与TAR-200相关严重不良事件（SAE）、≥3级AE和停药情况罕见。SunRISe-1研究的有效性和安全性数据支持继续研究TAR-200在BCG无反应的高危 NMIBC中的应用。

TAR-210

TAR-210是一种新型膀胱内给药系统，能在90天内持续局部释放厄达替尼，降低全身暴露。在针对特定FGFR改变的NMIBC患者的研究^[9]中，队列1包括了接受BCG治疗或BCG无反应的高危NMIBC（高级别Ta/T1，仅乳头状）患者，这些患者拒绝或不适合接受根治性膀胱切除术；队列 3包括了复发的中危NMIBC（Ta/T1，仅低级别乳头状）患者；研究结果显示，TAR-210在FGFR改变的高危和中危NMIBC患者中表现出积极的临床活性。在队列1中，82%的经BCG治疗的高危NMIBC患者无复发；在队列3中：87%的中危NMIBC患者获得完全缓解。TAR-210的耐受性良好，与其相关的≥2级不良事件和停药情况少见，主要表现为1级不良反应。这些初步结果支持对FGFR改变的局限性膀胱癌进行TAR-210的3期研究（见图10）。

新型药物

溶瘤病毒

Nadofaragene firadenovec（也称rAd-IFNa/Syn3，一种可将人干扰素α-2b cDNA递送至膀胱上皮细胞的复制缺陷型重组腺病毒）被用于治疗BCG无反应的CIS，伴或不伴乳头状病变。研究结果显示^[10]，在2016年9月19日至2019年5月24日间，共有198例患者接受了评估。其中41例被排除，最终157例至少接受了一剂研究药物。6例患者因不符合BCG无反应的定义，未被纳入疗效分析; 剩余的151例被纳入疗效分析。在103例CIS患者中(伴或不伴高级别Ta期或T1期肿瘤)，55例（53.4%) 在首次给药后的3个月内获得完全缓解，其中25例(45.5%)的缓解维持了12个月。尿急是最常见的3~4级研究药物相关不良事件(2例，1%;均为3级)，未发现与治疗相关的死亡（见图11）；

N803（IL-15激动剂）

N803（IL-15激动剂）联合BCG治疗BCG无反应患者的QUILT 3.032研究，是一项开放标签、多中心的 3 期研究^[11]，该研究招募了组织学证实的BCG无反应患者，包括持续或复发性CIS、伴或不伴复发性Ta或T1疾病。入组患者均在接受BCG后的1年内。队列A入组CIS患者，而队列B仅入组乳头状组织学的患者。这些患者接受了50mg膀胱内BCG联合400μg N-803的治疗。研究的主要终点是任何时间点的CR，次要终点包括CR持续时间、避免膀胱切除术和膀胱切除术时间。试验结果显示，71%的BCG无反应的NMIBC患者实现了CR，12个月CR率达62%，24个月的CR率为52%。在安全性方面，队列A中未有患者出现治疗相关的4级和5级不良反应、治疗相关的严重不良反应或免疫相关的不良反应。最常见的1/2级不良反应是排尿困难（22%）、多尿症（19%）和血尿（18%）（见图12）。

抗体偶联药物-ADC

Enfortumab Vedotin---EV

EV-104（NCT05014139）是一项 1 期、开放标签、多中心的临床研究^[12]，旨在评估膀胱灌注 EV治疗BCG无反应 NMIBC的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。初步结果显示，在5例可评估患者中，3例达到CR，且无≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生（见图13）。

Disitamab Vedotin---DV、维迪西妥单抗、RC48

人表皮生长因子受体2（HER2）既是临床治疗的预后的关键指标，也是肿瘤靶向治疗中的重要靶点。最近一篇文章指出，HER-2是预测BCG治疗NMIBC疗效不佳的独立因子^[13]。在HER2过表达的高危NMIBC患者中，使用BCG治疗后，疾病复发和进展的风险较高。因此，针对这些患者，考虑采用抗HER2靶向治疗是一种可行的方案。研究显示，35.7%的NMIBC患者存在HER2过表达（IHC 2+/3+），该组患者的5年RFS率仅为16.5%，显著低于HER2低表达患者的68.0%（p ＜ 0.001）。HER2过表达的高危NMIBC患者在BCG治疗失败的风险较高，其5年RFS和无进展生存期（PFS）率分别仅为19.0%和58.2%（见图14）。相反，HER2阴性（IHC 0）的高危NMIBC患者在BCG治疗后能长期获益，其5年RFS和PFS率分别高达80.8%和92.1%。

因此，一项回顾性研究，收集了19例接受RC48治疗的高危NMIBC患者的数据^[14]。在这些患者中，7例 (36.8%)接受了RC48单药治疗，12例(63.2%)接受了RC48和替雷利珠单抗的联合治疗。其中14例（73.7%）达到CR，1例（5.3%）患者部分缓解(PR)，4例（21.1%）患者疾病稳定(SD)。客观缓解率（ORR）为78.9%，在14例HER2 IHC 3+患者中，12例（85.7%）达到ORR。而在5例HER2 IHC 2+患者中，3例（60.0%）达到ORR。另外，在5例既往经免疫治疗失败的患者中，ORR为60.0% ，其中2例达到CR ，占40.0%。有1例患者因非治疗相关原因死亡。治疗反应持续时间(DOR)率达到92.9% ，其中12个月DOR率为61.9%。12个月无膀胱切除术生存率(CFS)为84.2% ，12个月的无事件生存率（EFS）为75.8% 。最常见的1-2级TRAEs包括脱发(36.8%)、皮疹(36.8%)、瘙痒(36.8%)、厌食(31.6%)和疲劳(26.3%)。此外，有3例(6.3%)患者出现3-4级TRAEs，包括皮疹、瘙痒、白细胞减少和中性粒细胞减少。没有5级不良事件的报道。此回顾性研究结果表明，无论是RC48单药治疗还是RC48联合替雷利珠单抗治疗NMIBC均有较好的疗效，安全性可控。对于抗HER-2 ADC药物 RC48，NMIBC相关研究正在进行中（见图15），其结果令人期待。

小结

近年来，在BCG无反应的高危NMIBC病人中，已探索了免疫检查点抑制剂、抗HER-2 ADC、抗Nectin-4 ADC和新型膀胱灌注药物 (见图16)，其中免疫检查点抑制剂已获国际指南的推荐，显示出有前景的结果。然而，高危NMIBC的复发风险仍然较高。期望在未来，随着医疗技术的进步和对疾病更精准的认识，出现更有效的药物，以进一步降低NMIBC的复发率和进展率，并在保留膀胱的同时提高患者的生活质量，让患者“活得更长，活得更好”。

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