儿童慢性鼻窦炎的相关研究进展

儿童慢性鼻窦炎（CRS）是儿童耳鼻咽喉科常见的慢性呼吸道疾病之一。和成人CRS相比，儿童CRS的流行病学研究较少。美国的流行病学调查（流调）研究显示20岁以内的CRS患病率约为2.1%^［1］；瑞士的前瞻性研究提示青少年CRS患病率约为1.5%^［2］。我们团队报道的涵盖全国7个主要中心城市的流调研究显示，我国0~14岁儿童CRS患病率约为6.37%^［3］。新近赵伟亮等^［4］的流调研究报道长沙市10~17岁青少年CRS患病率约为5.0%。目前未见其他城市或农村地区报道儿童CRS的患病率和发病率，这可能和儿童CRS涉及耳鼻咽喉科和儿科等多学科，以及专科医师对儿童CRS的诊断仍缺乏足够认识有关。

虽然儿童CRS和成人CRS均被定义为鼻部症状持续超过12周的鼻窦黏膜慢性炎症^{［5, 6］}，但两者在临床症状上仍有较大差异，如儿童CRS的主要症状除了鼻塞和流涕，还常伴随鼻后滴漏、咳嗽以及分泌性中耳炎导致的听力下降等^［7］。儿童CRS也可合并鼻息肉形成，但发生率明显低于成人CRS。这些临床特征表明儿童CRS的病因、发病机制有别于成人CRS^［7］，加之儿童鼻腔鼻窦发育的特点，这些综合因素共同决定了儿童CRS应采用和成人CRS不完全相同的治疗方式和策略。2013年发布的《儿童鼻-鼻窦炎诊断和治疗建议（2012年，昆明）》推动了我国儿童CRS的临床规范诊疗^［5］，但近10年又相继出现了许多新的儿童CRS研究成果。本文将对近年新发表的儿童CRS发病机制、药物和外科治疗等相关文献进行综述，以帮助临床医师了解儿童CRS研究进展，并为制订新的儿童CRS诊疗指南提供参考。

一、儿童CRS的病因和发病机制

儿童CRS的病因尚不明确，既往研究显示鼻窦解剖变异、病毒感染、被动吸烟、变应性鼻炎、支气管哮喘、腺样体肥大、胃食管反流、免疫缺陷等均可能和儿童CRS发病有关；其中腺样体肥大、变应性鼻炎及支气管哮喘和儿童CRS发病的关系最为密切^{［8, 9］}。腺样体切除术能够有效减轻或缓解儿童CRS的症状，表明腺样体肥大或腺样体炎是儿童CRS重要的发病因素之一，但具体的致病机制仍不清楚。有研究提示肥大的腺样体可作为病原菌的储存病灶，导致儿童CRS的炎症迁延不愈，还可能堵塞鼻咽造成细菌生物膜形成，从而导致抗生素治疗无效^［10］。慢性腺样体炎也可能是发病机制之一，新近研究发现合并哮喘的CRS患儿腺样体中表皮生长因子、嗜酸粒细胞趋化因子、成纤维细胞生长因子2、生长相关癌基因蛋白和血小板衍生生长因子AA等促炎因子的表达水平显著升高^［11］。儿童变应性鼻炎和CRS常并存，新近研究显示超过一半的儿童CRS患者变应原皮肤点刺试验阳性，并且合并变应性鼻炎的患儿具有更严重的临床症状和内镜评分^［12］。CRS合并变应性鼻炎的患儿中，最常见的变应原是尘螨（50%~75%）和树木花粉（43%~50%）^［13］。变应性炎症如何参与儿童CRS的发病仍不清楚，有证据提示变应性炎症可能导致鼻黏膜上皮对病毒等病原体的免疫防御功能下降^［14］。

研究显示儿童和成人CRS存在显著不同的组织病理学表现^{［10，14］}，这也解释了儿童和成人CRS之间较大的临床表现差异。和成人CRS尤其是鼻息肉患者不同，儿童CRS的鼻窦黏膜组织表现出更多的中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，而黏膜下嗜酸粒细胞则较少^{［10，14, 15, 16］}。这些组织病理学特征表明与成人CRS相比，儿童CRS具有更高的固有免疫系统活化程度，这可能是由于患儿固有免疫功能失调所致。细胞因子表达谱的研究也支持此推论，研究提示儿童CRS比成人CRS表达更高水平的固有免疫因子，如防御素β1、血清淀粉样蛋白2、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白b4、CXC类趋化因子配体5等^［7，17］。在黏膜上皮层面，儿童CRS的上皮损伤比较少而轻，上皮基底膜变薄，黏膜下腺体也减少^{［10，14, 15, 16］}，这些表现和成人CRS通常存在上皮重塑的结构特点显著不同，这可能与儿童和成人CRS病程长短不同有关，但具体的机制仍不清楚^［7］。

二、儿童CRS的药物治疗

各类指南和专家共识均推荐药物治疗作为儿童CRS的主要和初始治疗手段，治疗的目标是采用不良反应最小的治疗方案以达到控制鼻部症状和恢复鼻腔鼻窦功能的目的。最常用的治疗药物包括鼻腔局部糖皮质激素、抗生素和生理盐水鼻腔冲洗。

（一）鼻喷糖皮质激素

鼻喷糖皮质激素（简称鼻喷激素）虽然一直被推荐作为儿童CRS的一线用药，但实际上其有效性仍缺乏足够的临床证据。推荐使用的主要依据是鼻喷激素对成人CRS有显著治疗效果^［8］；并且研究显示连续4个月、2倍剂量的鼻喷糠酸莫米松治疗对鼻息肉患儿24 h尿皮质醇水平无显著影响，提示儿童CRS使用鼻喷激素具有较高的安全性^［18］。值得注意的是，到目前为止国内上市的鼻喷激素适应证仍主要为变应性鼻炎，因此儿童CRS合并变应性鼻炎是鼻喷激素的最佳适应证，但其指导的用法用量也是根据变应性鼻炎临床试验总结而来，针对儿童CRS仍需要更多的研究来确定鼻喷激素的最佳用法和用量。最近意大利多个儿科学会联合发布了一项关于局部糖皮质激素治疗儿童气道疾病的多学科共识文件^［19］，其中鼻喷激素同样被首先推荐用于治疗儿童CRS，特别是不伴鼻息肉的CRS和/或接受了鼻窦手术的儿童CRS。目前没有证据显示不同类型的鼻喷激素对儿童CRS存在疗效差异；并且和较高剂量相比，较低剂量的鼻喷激素可能具有类似的疗效，但不良反应更少^{［19, 20］}。对于伴有鼻息肉或其他药物治疗失败的儿童CRS，糖皮质激素滴鼻或雾化可能是更好的用药方式（A级证据）；而糖皮质激素鼻腔灌洗对鼻窦术后的患儿可能更适合（C级证据）^{［19, 20］}。由于儿童群体的特殊性，目前仍无糖皮质激素其他局部用法如滴鼻、经鼻雾化等对儿童CRS疗效的头对头（head-to-head）临床研究。总的来说，当前临床上儿童CRS的鼻喷激素疗法仍主要依赖于医生的经验，亟待开展高质量的临床试验为儿童CRS的鼻喷激素治疗提供循证依据。

（二）抗生素

由于抗生素治疗儿童CRS有效性的证据仍非常有限，《儿童鼻-鼻窦炎诊断和治疗建议（2012年，昆明）》并不推荐常规使用抗生素治疗儿童CRS，但在儿童CRS急性发作期伴脓性鼻涕时，经验性推荐使用耐β-内酰胺酶类药物^［5］。最新发布的美国和欧洲CRS相关诊疗指南也不推荐儿童CRS使用抗生素治疗，包括短期和长期的抗生素疗法，证据级别为Ⅰb（-）类^{［8, 9］}。尽管如此，仍有研究显示细菌感染和儿童CRS炎症持续状态有关，最常见的病原菌包括肺炎链球菌、β-溶血性化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌和革兰阴性的厌氧菌等^{［21, 22, 23］}。首次经验性用药应该给予足量的抗生素，如大剂量的阿莫西林（90 mg/kg）；对青霉素类药物过敏或存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染的患儿可选用林可霉素类抗生素^{［21, 22］}。如经验性用药失败，则应根据鼻腔分泌物的细菌培养和药敏结果进行针对性的抗生素治疗^{［21，23］}。此外，有研究显示短期联合抗生素和糖皮质激素口服治疗比单独抗生素治疗能够更加显著地减轻患儿的症状和鼻窦CT评分；这种短期的联合用药也未出现明显不良反应^{［21, 22，24］}。对于抗生素的使用疗程目前仍无统一的共识。总结既往的一些研究，提示20 d的抗生素治疗对儿童CRS是充分的，但少于10 d则治疗不充分^{［22, 23，25］}。最近一项调查研究显示，有27%的专家认为抗生素使用不应超过14 d，56%的专家推荐使用15~21 d，而17%的专家建议使用21 d以上^［26］。

（三）鼻腔冲洗

鼻腔冲洗包括盐水和药物冲洗，其中生理盐水鼻腔冲洗被多个指南推荐为儿童CRS的初始一线疗法^［9，25］。一项回顾性横断面研究提示，每天1次的生理盐水鼻腔冲洗能有效改善患儿的临床症状和CT评分，从而减少功能性内镜鼻窦手术（FESS）的需要^［27］。另一项儿童难治性CRS的前瞻性研究显示，和不遵从鼻腔冲洗的患儿相比，每天1~3次生理盐水冲洗能更好地改善患儿的临床症状，需要外科干预的比例也明显下降^［28］。其他不同浓度的盐水以及不同的冲洗方法是否也具有类似或更佳的疗效仍不清楚^{［29, 30］}。由于缺乏有效性的证据，目前各类指南均不推荐抗生素鼻腔冲洗用于治疗儿童CRS^{［8, 9］}，而且局部抗生素应用可能增加细菌耐药的风险。既往一项前瞻性双盲临床研究显示，加用庆大霉素的生理盐水鼻腔冲洗并不能比单独生理盐水鼻腔冲洗对儿童CRS产生更好的疗效^［31］，这也支持不推荐抗生素鼻腔冲洗的建议。低浓度次氯酸（low-concentration hypochlorous acid，HOCl）是一种内源性抗菌和抗病毒剂。最近一项前瞻性随机对照试验表明，HOCl鼻腔冲洗比单独生理盐水冲洗能够更有效地改善儿童CRS的鼻窦X线评分，但对临床症状的改善程度类似^［32］。随后一项成人CRS的前瞻性双盲安慰对照研究也得到了一致的结果^［33］，提示HOCl可作为鼻腔冲洗剂用于治疗儿童CRS。

（四）中医药

CRS属于中医学“鼻渊”的范畴，目前中医中药治疗儿童CRS仍缺少高级别循证医学证据，临床上仅作为辅助治疗用药^［5］。

三、儿童CRS的外科治疗

专家和指南普遍认为手术治疗不应作为儿童CRS的首选治疗方法，只有经过适当药物治疗后病情仍然控制不佳的儿童，才考虑进行手术干预^{［8, 9，25，34］}。最常见的手术方式包括腺样体切除术、鼻窦球囊扩张术和FESS。

（一）腺样体切除术

低龄儿童CRS通常合并腺样体肥大或腺样体炎，这些合并症会加重患儿鼻塞等症状，此外增生肥大的腺样体还可作为储存病原菌的慢性病灶，导致炎症持续或药物治疗效果不佳。对于此类患儿，腺样体切除术能够快速有效地改善或缓解鼻部症状，是最简单和安全的一线手术方式^［35］。文献报道腺样体切除术治疗儿童CRS的有效率或成功率范围较大，约为50%~90%，这可能是由于各类研究采用了不同的手术方式切除腺样体，如腺样体刮除术、经鼻内镜腺样体切除术、腺样体等离子射频消融术等的原因。此外，对手术治疗结局的评估指标也不尽相同。值得注意的是，这些研究大多是联合药物治疗，目前仍缺乏评估单独腺样体切除术对儿童CRS疗效的研究^{［36, 37］}。

临床上腺样体肥大是腺样体切除术的手术指征，但腺样体大小的评估一直缺乏“金标准”，目前大多采用硬性鼻内镜或电子鼻咽镜观察腺样体对后鼻孔平面的堵塞程度，但患儿配合欠佳，不同操作者缺乏相同的评估标准，常导致评估结果不一致。新近Liu等^［38］报道了采用基于解剖标志的内镜腺样体大小评估系统，该系统根据腺样体是否接触到咽鼓管咽襞、犁骨、咽鼓管腭襞以及软腭，将腺样体大小分为0~4级：0级为正常大小腺样体，1级为腺样体接触到咽鼓管咽襞，2级为同时接触到咽鼓管咽襞和犁骨，3级为同时接触到咽鼓管腭襞和犁骨，4级为同时接触到咽鼓管腭襞、犁骨和软腭。研究显示，该评分系统比传统后鼻孔堵塞比例的评估方法能更准确地反映术中腺样体的大小^［38］。由于解剖标志比较恒定和客观，该评分系统可能有助于解决腺样体大小评估的标准化问题。另一方面，腺样体肥大到何种程度需要手术干预仍争议较大，目前也缺乏相关的研究，不同的专家观点差异很大。但考虑到腺样体可以作为病原菌的储存病灶，当儿童CRS合并腺样体肥大时，腺样体切除术对腺样体大小的指征要求可能相对宽松，有文献报道腺样体切除术对患儿CRS和分泌性中耳炎的改善作用和腺样体的大小无关^［37］。新近一项儿童难治性CRS疗效的前瞻性临床研究发现，腺样体切除术能够显著改善药物治疗效果不佳的患儿的鼻部症状和生活质量^［39］。这些研究结果均提示，手术切除腺样体的病原菌储存病灶可能是手术有效的更重要原因。

（二）鼻窦球囊扩张术

鼻窦球囊扩张术能够在鼻窦组织损伤最小化的情况下扩大鼻窦开口，恢复鼻窦的生理引流功能，由于不需要切除鼻窦骨质和组织，理论上更适用于开放儿童鼻窦口。

新近的两篇meta分析综述了鼻窦球囊扩张术对儿童CRS的疗效，结果表明鼻窦球囊扩张术用于治疗儿童CRS是安全和有效的，但大部分研究质量仍不高，并且似乎鼻窦球囊扩张术相比其他标准的治疗方法并未显示出更好的疗效^{［40, 41］}。鼻窦球囊扩张术后3~5年的随访研究显示，患儿及其家长均保持对疗效较高的满意度，提示手术具有较好的远期疗效^{［42, 43］}。研究还提示球囊扩张术可能有助于减少进一步的鼻窦感染和FESS需要^［42］。此外，对于药物治疗效果不佳的儿童难治性CRS，鼻窦球囊扩张术也具有显著的疗效。新近的两项术后随访1年的前瞻性研究显示，鼻窦球囊扩张术能够明显改善儿童难治性CRS的临床症状、CT评分、内镜评分和生活质量^{［44, 45］}。鼻窦球囊扩张术适用的年龄范围仍不清楚，但最近的一项前瞻性多中心研究表明其对2岁以上的儿童CRS是安全和有效的^［46］。

目前仍缺少鼻窦球囊扩张术治疗儿童CRS的头对头临床研究，尚不清楚鼻窦球囊扩张术和其他手术方式，如腺样体切除术或FESS等之间的疗效差异。但新近一项前瞻性随机盲法研究显示，在腺样体切除术或鼻腔冲洗的基础上进行鼻窦球囊扩张术并不能进一步改善患儿的鼻部症状和生活质量^［47］。

（三）FESS

解剖学研究显示，8~12岁儿童的筛泡已基本形成，上颌窦底达到鼻底水平、向外扩展至颧弓隐窝，蝶窦发育已完成，因此该年龄段以上的患儿进行FESS是可行的。《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南（2018）》已明确指出儿童CRS进行FESS的适应证^［6］，但仍应强调的是，由于儿童鼻腔鼻窦尚处于发育阶段，采用FESS应将手术对患儿鼻窦和颌面部发育的影响降至最低程度。

系统性综述和meta分析研究显示，对于药物治疗效果不佳且无并发症的儿童CRS，手术成功率约为82%~100%^{［48, 49］}。最近的一项前瞻性临床研究也进一步证实FESS能够显著改善儿童CRS的鼻部症状和生活质量，手术成功率高达91.4%^［50］。目前仍缺乏高质量的随机对照临床研究以明确FESS对儿童CRS的疗效，也无关于不同手术方式的疗效对比研究。因此对于药物治疗效果不佳的患儿，进行FESS还是先进行鼻窦球囊扩张术，目前仍缺乏相应的指引。手术安全性方面，文献报道儿童FESS的并发症发生率约为1.4%，主要包括鼻腔粘连、鼻出血和纸样板损伤，但不包括严重的眼眶损伤和脑脊液鼻漏^{［48, 49］}。

对于12岁以下儿童，以诊断CRS为目的的CT检查应予以限制^［5，51］；但对于常规的药物治疗无效、考虑需要手术干预、伴有眶/颅并发症、怀疑鼻窦占位性病变的患儿，鼻窦CT扫描是重要的评估手段^［52］。然而目前评估CRS患儿是否需要手术的CT指征仍缺乏标准。新近一项回顾研究报道了一种适用于儿童的鼻窦分级系统（pediatric sinus staging system，PSSS）^［53］，该系统根据鼻窦气化和阴影情况进行评分，研究显示PSSS和Lund-Mackay评分系统之间具有很高的效度。不仅如此，PSSS评分≥2分时，患儿需要进行FESS的可能性显著升高，提示PSSS或可作为患儿是否需要FESS的CT评估方法。

四、有待研究的问题

新近发布的欧美CRS诊疗指南和专家共识均提出了当前CRS有待研究的问题和内容^{［8, 9］}。我们结合国内临床情况，提出了以下几个需要国内鼻科同道共同开展的儿童CRS研究内容：

1. 我国儿童CRS的患病率。

2. 变应性鼻炎、腺样体炎、腺样体肥大、下呼吸道炎症和儿童CRS的关系。

3. 儿童CRS的炎症内型和表型及其检测指标。

4. 儿童鼻息肉的炎症类型和发生机制。

5. 鼻喷激素对儿童CRS的治疗规范和指引。

6. 不同抗生素对儿童CRS的疗效和治疗规范。

7. 腺样体切除术、鼻窦球囊扩张术和FESS治疗儿童CRS的有效性和疗效差异。

五、小结和展望

儿童CRS发病率高，发病原因和机制复杂，虽然多数患儿治疗效果较好，但和成人CRS相比，临床上对儿童CRS发病机制的认识明显不足，治疗上也大多存在证据不充分等问题。由于伦理原因和儿童群体的特殊性，过去20年儿童CRS的高质量和高级别临床和基础研究进展都较为缓慢^［54］。未来亟需开展更加系统和深入的临床和基础研究，以深入理解儿童CRS的免疫病理特征，特别是区别于成人CRS的免疫发病机制。临床上需要验证和探寻更加安全和有效的治疗方法，为将来修订新的儿童CRS诊疗指南提供新的依据。

孙悦奇, 刘文龙, 史剑波. 儿童慢性鼻窦炎的相关研究进展 [J] . 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2021, 56(10) : 1125-1130. DOI: 10.3760/cma.j.cn115330-20210518-00281.