更精准靶点研发为小细胞肺癌(SCLC)患者提供个性化诊疗选择

更精准靶点研发为小细胞肺癌(SCLC)患者提供个性化诊疗选择

小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是一种低分化神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌病例的15%左右。SCLC 具有高度侵袭性和转移性、容易耐药性等特征，预后较差，大约 70-80% 的 SCLC 患者在确诊时发现有转移，多达20%的患者在诊断时伴有脑转移情况。大多数 SCLC 病例与烟草致癌物的暴露有关，诊断时的中位年龄为70岁。仅有约2%的SCLC病例发生在从不吸烟的人群中。

SCLC 常见临床表现包括中心性肿瘤肿块、纵隔受累和胸外扩散，占75%-80%。症状可能包括咳嗽、喘息、呼吸困难、咯血、体重减轻、疼痛、疲劳和副肿瘤综合征。转移常发生在脑、肝、肾上腺、骨骼和骨髓，常导致神经功能缺损和副肿瘤综合征。

小细胞肺癌概览

SCLC 的标准化疗方案由铂类药物联合依托泊苷组成，尽管初期对化疗和放疗的敏感性显著，但短暂治疗后都会出现耐药进展的情况，患者总体 5 年生存率不足 7%。SCLC的免疫治疗试验结果虽然是积极的，但是对生存率的绝对改善较少。在广泛期SCLC（ES-SCLC）铂类一线化疗中加入程序性死亡配体1（PDL1）抑制剂——阿替利珠单抗，将中位总生存期从10.3个月提高到12.3个月，只有34.0%的患者在18个月时存活，这凸显了对这种致命疾病的新型药物和改进疗法的迫切需求。

近年来，精准医学的出现通过提供更加个性化的治疗方法，彻底改变了肿瘤治疗。精准医学涉及识别对肿瘤生长和存活至关重要的特定分子靶点，以及开发专门针对这些基因改变的药物。这种方法在多种癌症类型中非常成功，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌和胆管癌。尽管在SCLC中发现了多种致癌驱动因素，但针对这些驱动因素可用且有效的靶向治疗有限，由于缺乏驱动 SCLC 肿瘤发生的靶向生物标志物或分子通路，SCLC 新药研发的进展缓慢。

虽然SCLC的研发速度与NSCLC不匹配，但在研究SCLC肿瘤发生背后的分子机制方面取得了重大进展，这可能导致确定精准治疗的潜在靶点。与传统的细胞毒性化疗相比，专门针对致癌驱动因素的疗法有可能在提高反应率、延长无进展生存期 （PFS） 和降低毒性方面提供显着益处。对 SCLC 生长和存活至关重要的关键分子通路已被广泛研究，但基因组分析尚未确定明显的 SCLC 突变亚型。在SCLC中观察到的一些分子改变包括与癌基因MYC、肿瘤抑制基因RB1、TP53和PTEN、NOTCH以及染色质调节因子CREBBP41相关的通路中的突变对下一步针对性的新药研发创造了很好的条件。

靶向治疗目前分为几类，包括靶向激酶抑制剂(TKI)、单克隆抗体、血管生成抑制剂(VEGF)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、ATR(ataxia telangiectasia and Rad3-related)共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶抑制剂、抗体-药物偶联物 （ADC） 和表观遗传调节剂。SCLC靶向治疗的大部分研究都集中在靶向激酶抑制剂上，这些药物特异性抑制对肿瘤生长和存活至关重要的致癌激酶的活性。不幸的是，尽管做出了这些努力，但这些靶向药物都没有在SCLC中显示出生存获益，这凸显了对这种致命疾病的新型药物和改进疗法的迫切需求。

抗体药物偶联物 (antibody-drug conjugate，ADC)目前属于肿瘤学中最有前途的药物类别，因为它能够将细胞毒性药物递送至特定肿瘤部位，结合选择性 单克隆抗体(mAb)和化疗的疗效药物。与经典化疗相比，抗体-药物偶联物 (ADC)旨在实现更宽的治疗窗口，同时将脱靶副作用降至最低。

理想的抗体靶标是一种细胞表面蛋白，该蛋白在肿瘤细胞中过表达，但在正常细胞上不表达，因此允许更具选择性的杀伤。连接头将抗体与细胞毒性药物结合，抗体药物偶联物通过靶向各种恶性肿瘤（包括 SCLC 中的细胞表面特异性靶点）代表了精准肿瘤学的最新进展。

ADC由三部分组成：①选择性结合肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体②细胞毒性药物有效载荷③连接两者的连接头通过这种独特的作用机制，ADC可以特异性靶向肿瘤细胞并内化以与溶酶体融合，从而释放细胞毒性物质以诱导细胞死亡并最大限度地减少脱靶效应。

⑴ DLL-3 靶向 ADC

NOTCH 突变导致其信号通路的组成型激活，促进细胞增殖、迁移和侵袭，NOTCH 通路失调也是SCLC肿瘤发生、疾病进展和化疗耐药的关键事件。在SCLC中，NOTCH 通路已被证明具有抑制肿瘤和促肿瘤作用。DLL3(Delta-like ligand 3,单次跨膜蛋白)是一种参与调节神经内分泌分化的NOTCH配体，在约85%的SCLC细胞表面表现出异常表达，而在正常组织中表现出极少的表达。体外进行的SCLC实验模型提供了证据表明DLL3参与促进肿瘤生长、迁移和侵袭。因此 DLL3 是非常具有吸引力的新型生物标志物，也是SCLC治疗的潜在靶点。

罗伐匹珠单抗替西林(Rovalpituzumab tesirine, Rova-T)是一种靶向 DLL3 的 ADC，它由一种人源化DLL3特异性IgG1单克隆抗体组成，该抗体通过蛋白酶可裂解接头与细胞毒性有效载荷（吡咯并苯二氮卓类）连接。

2017年发表的首次人体I期试验引起了极大的热情，因为ES-SCLC的疗效结果为18%，DLL3高（＞50%表达）ES-SCLC的ORR率为38%。除了惊人的疗效外，该试验报告的毒性很小，罗伐匹珠单抗替西林显示出持久的疗效，随后的Ⅱ期试验（TRINITY）在表达DLL3的SCLC患者中报告了中位OS为5.6个月。然而2021年发表在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）上的4项独立研究，分别是MERU（Rova-T与安慰剂作为铂类化疗后SCLC患者的维持治疗，无论DLL3表达如何）、TAHOE（Rova-T与拓扑替康作为DLL3高表达SCLC的二线治疗）和两项I/II期试验。结果表明，Rova-T对SCLC治疗效果不理想，尽管这种靶向ADC的DLL3的进一步临床开发已经停止，但DLL3仍然是SCLC有希望的治疗靶点。

⑵TROP-2 靶向 ADC

TROP-2（滋养细胞表面抗原-2）是一种跨膜钙信号转导因子，在许多上皮癌中过表达，包括三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）、NSCLC和SCLC。

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan,IMMU-132,SG）是一种 TROP-2 定向抗体，由与拓扑异构酶 1 抑制剂 SN-38 连接的抗 TROP2 单克隆抗体组成。戈沙妥珠单抗目前是全球首个且唯一获批的靶向 Trop-2 的 ADC 类药物，被批准用于治疗不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。根据IMMU-132-05和IMMU-13的研究结果，它已在某些国家被批准用于治疗转移性TNBC和转移性尿路上皮癌患者。IMMU-132-01研究在SCLC患者中进行了评估，基于局部缓解的ORR为17.7%，中位缓解持续时间为5.7个月（范围为3.6-19.9个月）。

Tarlatamab（AMG 757，塔拉妥单抗）是美国安进公司研发的一种双特异性 T 细胞接合剂（BiTE）抗体，靶向DLL3和CD3。Tarlatamab可结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

一项 Tarlatamab 针对 SCLC 患者的Ⅰ期研究报告称，在以三线患者为主的患者群体中，Tarlatamab 的中位 OS 为13.2个月，令人印象深刻。ORR 为23.4%，DCR 为51.4%。令人鼓舞的是，在应答者中，有两名患者实现了完全缓解，中位缓解持续时间（DOR） 为 13.1 个月，表明复发性疾病患者有可能获得持久和长期的缓解。该研究还强调了 BiTE 疗法的毒性，例如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。另外在Ⅱ期 DeLLphi-301 临床试验数据结果显示，Tarlatamab对于经过大剂量预处理的 SCLC 癌患者具有持久的抗肿瘤活性，以10mg剂量给药时可显示出更持久的缓解和更优的抗肿瘤活性，28%患者的PFS超过9个月，中位OS超过14个月，高达40%的ORR远远超过了15%的历史对照基准。Tarlatamab表现出了良好的抗肿瘤活性，相比较其他的二线治疗方案也没有额外的安全风险，这为小细胞肺癌未来的二线治疗方案提供了新的选择。

虽然精准医疗提高了许多癌症类型的生存率，但由于缺乏驱动SCLC肿瘤发生的可操作的生物标志物和分子通路，SCLC的进展较慢。当前 SCLC 分子转录亚型和 SCLC 肿瘤发生分子机制的理解取得了进展，为确定后续精准治疗的潜在靶点和为患者提供更个性化的治疗选择和新的希望。

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