早醒多梦找原因-----下丘脑外侧视前区的NMDA受体对于维持NREM和REM睡眠至关重要

在睡眠治疗临床中我们发现，很多患者并不是睡不着，睡眠时间也不是不够长，而是睡眠时长足够、入睡也很快，但就是反复觉醒、深度睡眠碎片化，导致患者睡后异常疲惫，这在临床中有相当大的一部分人群。

貌似睡眠时长足够，但觉醒次数、深度睡眠碎片化也会导致白天精力不足、浑身疲惫

上图虽然被多少人所羡慕的睡眠状况，但其实内在感受小编自己有发言权，睡眠时长足够，但觉醒次数、深度睡眠碎片化确实导致白天精力不够、疲乏厉害。那么究竟什么原因造成这样的结果呢？最近读了一篇研究文献略有所感，总结如下。

下丘脑外侧视前区的NMDA受体对于维持NREM和REM睡眠至关重要

该文章是2022年7月，由英国帝国理工生命科学学院 (Department of Life Sciences, Imperial College London) Nicholas P. Franks 和William Wisden团队在《The Journal of Neuroscience》(2023 IF: 21.2）上发表了题为“NMDA Receptors in the Lateral Preoptic Hypothalamus Are Essential for Sustaining NREM and REM Sleep”的文章。

研究团队发现NMDA型谷氨酸受体可以调控下丘脑的兴奋性，且在NREM睡眠维持和REM睡眠的产生中有着关键作用。当研究团队从抑制性视前神经元选择性地减少NMDA受体后，小鼠总睡眠时长保持正常但整体睡眠出现高度碎片化。这项研究为难治性失眠提供了一个新的研究模型。

研究团队发现在剔除LPO神经元的NMDA受体GluN1亚基后，小鼠的NREM和REM睡眠的时长分别下降了15-20%和50%，整体呈现碎片化的睡眠状态。ΔGluN1-LPO小鼠与GFP-LPO小鼠在Wake和NREM睡眠时的功率近似，但是在REM睡眠期间，ΔGluN1-LPO小鼠的θ波显著减弱。

小鼠LPO（ 外侧视前区）中NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸) 受体的缺失会减少 NREM 睡眠和NREM 睡眠和 REM 睡眠时间并且导致睡眠碎片化

为了进一步研究 ΔGluN1-LPO小鼠的碎片化睡眠是否在高睡眠压力下持续存在，并验证NMDA受体是否影响睡眠稳态，研究团队在两组小鼠睡眠驱力最高的时候进行了6个小时的睡眠剥夺（Sleep Deprivation，SD）。实验结果显示，ΔGluN1-LPO小鼠在SD过程中尝试睡眠的次数更多，且在SD结束时睡眠潜伏期更短。

从LPO中去除NMDA受体并不会影响睡眠稳态，但睡眠剥夺后的睡眠中仍然存在碎片化现象

为了分析诱导NREM睡眠的药物能否改善/减少睡眠的高度碎片化，研究团队分别在两组ΔGluN1-LPO小鼠中使用了右美托咪定（Dexmedetomidine；Dex）与唑吡坦（Zolpidem；Ambien）并进行睡眠监测。实验结果表明药物可以在短时间内改善睡眠状态，两组小鼠的总睡眠时长均有所增加，清醒时间减少，但睡眠高度碎片化现象在药效过去后又再次出现，右美托咪定改善情况更明显。

右美托咪定和唑吡坦都能增加LPO 中缺乏 NMDA 受体小鼠的睡眠总时长，右美托咪定维持睡眠稳定的效果更好

总的来说，此项研究发现通过选择性减少小鼠LPO中的NMDA受体会导致其失眠，具体表现为清醒期与NREM睡眠的高度碎片化和REM睡眠中的θ波减弱。同时在去除NMDA受体的情况下，小鼠的睡眠内稳态并没有受到影响。这些研究结果揭示了NMDA受体在睡眠调节中的重要作用，强调了睡眠维持与睡眠驱力之间的差异，有助于人们更深入地理解睡眠调控机制。同时也给我们临床应用右美托咪定治疗碎片化睡眠障碍提供了理论依据。

即使睡眠时长缩短，但觉醒次数减少、深度睡眠碎片化改善白天精力充沛、疲惫感消失

总之，对于每一位失眠患者来说，病因很重要，治疗因人而异，失眠早醒多梦原因在哪里还需研究，也希望时代进步、科技发展带来越来越多的治疗方法，为患者及家人带来福音。河南省人民医院麻醉治疗与睡眠门诊将持续关注科学前沿。

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参考文献：

Miracca, G., Franks, P.N.,Wisden,W. et al. NMDA Receptors in the Lateral Preoptic Hypothalamus Are Essential for Sustaining NREM and REM Sleep. J. Neurosci. 42, 5389–5409 (2022).