7.8世界过敏性疾病日｜一文解析重症药疹——SJS/TEN与DRESS的异同

每年的7月8日是世界过敏性疾病日，由世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构共同发起，旨在提高公众对过敏性疾病的认识，并促进预防措施的实施。过敏性疾病在全球范围内影响着大量人口，据WAO的流行病学调查显示，30个国家的总人口中有22%的人患有过敏性疾病，包括过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏等。

重症药疹是一种特别严重的药物反应，其特点是病情发展迅速、皮损广泛，并伴有全身中毒症状及内脏受累。重症药疹包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、药物超敏反应综合征（DIHS或DRESS）和急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）等亚型。

在世界过敏性疾病日之际，得码学苑特别介绍SJS/TEN和DRESS这两种重症药疹的异同点，以增进公众对这些严重药物反应的理解和认识。

01 定义

SJS/TEN是由药物引起的皮肤黏膜反应，表现为水疱、泛发性表皮松解，可伴有多系统受累，超过90％患者累及黏膜，且通常累及≥2处不同部位^[1]。SJS/TEN代表一组疾病谱，SJS为轻型（表皮松解面积＜10％体表面积），TEN为重型（表皮松解面积＞30％体表面积），介于两者间为重叠型SJS-TEN。

药物超敏反应综合征（DIHS/DRESS)是一种罕见致命的全身性药物过敏反应，表现为广泛皮疹伴内脏器官受损、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞和异型淋巴细胞增多^[2]。临床表现多样，病程迁延，停用致病药物后病情仍可继续加重。

02 病因及发病机制

SJS/TEN发病与药物和机体遗传背景相关，25％～33％病例不能明确归因于某一药物，常见药物包括抗惊厥药、抗抑郁药、磺胺类药、非甾体抗炎药、抗感染药物及靶向药物，此外感染、疫苗接种、全身疾病、造影剂、植物和食物等因素与疾病发生发展也有一定的相关性^[3]。SJS/TEN是由药物特异性的细胞毒性T细胞介导的反应,目前认为主要组织相容性复合体(MHC)I类分子将药物提呈给CD8+T淋巴细胞，皮肤内T细胞被激活并大量增殖,最终导致角质形成细胞凋亡^[4]。Fas配体(FasL)、穿孔素、颗粒酶、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，干扰素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均与SJS/TEN的发生发展高度相关。

图1.SJS/TEN中T细胞活化模型[4]

DRESS是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。80％病例存在明确致病药物，常见药物包括抗癫痫药、别嘌醇、磺胺类、抗生素、美西律等。发病机制涉及药物代谢过程中相关酶缺陷、药物理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒再激活等因素，其中核心环节是嗜酸性粒细胞浸润皮肤并导致组织损伤^[5]。与其他类型药疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子-1和TARC水平明显升高，IL-5与IL-5受体(IL-5R)结合激活下游的细胞内信号通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，进而驱动激活嗜酸性粒细胞。

03 临床表现

SJS/TEN通常在最初持续用药后4天～4周发病，发病前期出现发热和类似上呼吸道感染的前驱症状，临床表现为面部和躯干部位疼痛性靶形红斑，并蔓延至四肢及其他部位，头皮通常不受累，手掌和足底也极少受累^[6]。随着疾病进展，可形成水疱和大疱，数日内皮肤开始坏死脱落，尼氏征阳性。几乎所有患者均出现眼、口和生殖器黏膜损害，病情严重者可累及系统多器官。

DRESS症状通常发生在用药后2～8周， 前驱期常表现为发热、淋巴结肿大等非特异性症状。皮疹初始时为斑丘疹，逐渐进展融合成红斑，还可表现为紫癜、浸润性斑块、脓疱、剥脱性皮炎和靶形皮损等，皮损常对称分布于躯干和四肢，面部水肿明显^[7]。DRESS患者黏膜受损较少且通常为轻度，还可累及多器官，其中肝损伤最常见。疾病急性期缓解后常会出现复发或急性加重，激素减量过快、再次致敏、疱疹病毒6激活是常见的可能原因。

图3.DRESS皮肤表现（图源网络）

04 实验室检查和组织病理

SJS/TEN患者常有贫血和淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞增多不常见，约1/3患者存在中性粒细胞减少，与预后不良有关，SJS/TEN患者可能出现低白蛋白血症、电解质失衡、转氨酶升高和血糖增高等情况。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氢盐水平＜20mmol/L是重症SJS/TEN的标志。

完善组织病理对SJS/TEN诊断及鉴别诊断至关重要，组织病理表现为角质形成细胞凋亡到大面积表皮坏死等不同程度的表皮损伤^[8]。表皮改变与基底细胞空泡变性及表皮下大疱形成有关，较少累及皮肤附属器，真皮可见部分血管周围淋巴细胞、组织细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。

图4.SJS/TEN组织病理表现（图源网络）

多数DRESS患者可出现外周血白细胞增多、嗜酸性粒细胞计数和比例升高，但部分患者嗜酸性粒细胞改变在早期并不显著，在发病后1～2周才出现，外周血非典型淋巴细胞比例增加对疾病诊断有一定价值。

DRESS组织病理表现为真皮浅层血管周围炎，可出现一定数目的嗜酸性粒细胞和非典型淋巴细胞，受累淋巴结组织病理表现为良性淋巴样增生或假性淋巴瘤样组织学模式^[9]。

图5.DRESS组织病理表现（图源网络）

05 疾病严重程度评分和诊断标准

SCORTEN评分是Bastuji-Garin等在2000年制订的SJS/TEN进展期评分体系，该评分通过7项与SJS/TEN死亡率相关因素来对患者死亡率进行评估，推荐所有SJS/TEN患者入院24小时内进行SCORTEN评分^[10]。

表1.DRESS临床诊断标准

图6.DRESS严重程度评估（图源网络）

06 治疗方案

SJS/TEN致死率高，尽早识别并立即停用任何可能致敏药物是治疗中关键步骤，支持治疗是主要治疗手段，包括创面治疗、液体和电解质管理、营养支持、眼部治疗、体温管理、疼痛控制、监测防治二重感染等。临床上可系统应用糖皮质激素，中重度SJS/TEN患者推荐使用1.5～2mg/kg/d起始量，疗程一般为7～10天，控制病情后可逐渐减量；静脉注射免疫球蛋白也被证实有效，推荐剂量为400mg/kg/d，连用3～5d；此外环孢素、TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗、依那西普)及血浆置换也被证实有效；大规模临床试验证实治疗前检测风险HLA基因对预防SJS/TEN 至关重要^[11,12]。

早期诊断和停用致敏药物对改善DRESS患者预后至关重要。由于药物间交叉反应可能加重临床症状或使其复杂化，急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药；糖皮质激素为首选治疗，推荐成人剂量为1.0mg/kg/d，儿童1.5mg/kg/d，临床病情和实验室指标稳定后逐渐减量，8～12周或更长时间缓慢逐渐减量至停药；此外静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂和单克隆抗体(TNF-α拮抗剂)等系统治疗也被应用到DRESS患者临床治疗中；若证实有病毒再激活且有病毒导致器官损伤的证据，或怀疑病毒再激活是重症并发症的促进因素，则需要应用更昔洛韦进行抗病毒治疗^[13,14]。

图7.IL-5靶向单抗的结构和作用机制[15]

SJS/TEN和DRESS均属于重症药疹，皮疹严重且通常累及多系统，对生命健康造成巨大威胁。两者在病因、发病机制、临床表现和治疗等各方面有一定相似之处，但也存在很大差异，厘清两者间的异同点对临床挽救患者生命至关重要。