2009年非小细胞肺癌指南（中国版）

讨论：

概要

在美国，肺癌是癌症死亡的主要原因。2005年估计中国肺癌的新发病例大约有500,000例（男性约330,000例，女性约170,000例）。※2008年美国肺癌和支气管癌的新发病例估计有215,020例（男性114,690例，女性100,330例），死亡161,840例（男性90,810例，女性71,030例）。只有15%的患者在确诊肺癌后能生存5年或以上。肺癌的常见症状包括咳嗽、呼吸困难、体重下降和胸痛。有症状的患者更有可能存在慢性阻塞性肺病。

吸烟是肺癌的主要危险因素，在所有的肺癌死亡中，85%可归因于吸烟。随着每天吸烟支数以及吸烟年数的增加，患肺癌的危险增加。除了主动吸烟的危害之外，被动吸烟患肺癌的相关危险也增加。氡气是镭的衰变产物，有放射性，是肺癌发病的第二大原因。这种同位素的衰变可以产生一些释放α粒子的物质，这些物质可破坏细胞，从而增加细胞恶变的可能。石棉是一种已知的能致癌的无机化合物，它可以分裂为空气传播的碎片，暴露于空气中的石棉纤维会增加人们尤其是吸烟人群罹患肺癌的危险。据估计约有3%-4%的肺癌发病是由于暴露于石棉。除此之外，其他能的危险因素包括反复发作的肺部感染，肺结核继发疤痕形成，家族史以及暴露于双（氯甲基）乙醚、多环芳香烃、铬、镍、有机砷化合物等其他致癌物。

预防和筛查

肺癌是一种独特的疾病，烟草工业是它的病因。85%以上的肺癌是主动吸烟或被动吸烟所致。根据美国医事总署的报告，主动吸烟和被动吸烟都可以导致肺癌。主动吸烟与肺癌的这种因果关系也存在于其他肿瘤中，比如食管癌、口腔癌、喉癌和咽癌。吸烟几乎可以损伤全身的每一个器官。和吸烟者生活在一起的人群罹患肺癌的风险上升20%-30%.烟草中还含有高度成瘾性物质尼古丁，这使问题进一步复杂化。肿瘤医生应该鼓励患者戒烟，尤其是癌症患者。通过改变行为联合促进戒烟药物的计划对戒烟很有用。

Varenicline是一种新的戒烟药物，其他戒烟品包括尼古丁替代品（如口香糖、吸入剂、鼻腔喷雾、贴片）以及bupropion。研究表明varenicline优于bupropion。然而，近30%的患者在使用varenicline期间会出现恶心，而且大多数受试者即使用了varenicline也没能把烟戒掉。使用varenicline还会出现神经精神症状，FDA就此已发布警告。

肺癌仍然是世界范围内肿瘤死亡的首要原因，而肺癌疗效得不到提高的主要障碍是诊断时病期已晚。由于认识到局限期的肿瘤有可能被治愈，筛查和早期检测似乎对其他实体瘤（如乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和前列腺癌）的生存有利，因此应进行肺癌的普查。据报道用螺旋CT进行肺癌筛查的前期研究结果令人可喜，新诊断出的肺癌病例中80%以上为I期。国家肺癌筛查试验（NLST,ACRIN方案A6654）是一项随机对照研究，有5万正在吸烟或既往吸烟的烟民参加，目的是比较螺旋CT和胸片进行肺癌筛查的风险和获益。NLST现已关闭，数据收集工作将于2009年完成。

国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）已经在评估每年进行螺旋CT筛查是否能增加有肺癌危险因素的患者早期肺癌的检出率。I-ELCAP的数据表明每年进行低剂量CT筛查可以检出I期肺癌。I期肺癌患者如果立即进行手术切除肿瘤，其10年生存率达92%，然而所有未治疗的I期患者将在5年内死亡。筛查能够增加早期肺癌的诊断率，从而使患者获得很好的生存结果。然而，尚未有资料最终证明筛查能够降低肺癌的死亡率，这一点希望能够通过NLST得到解答。

NCCN专家组目前并不推荐在临床实践中常规进行CT筛查。现有数据不一致，因此有必要通过正在进行中的全国性试验获得结论性数据，明确低剂量CT用于肺癌筛查的益处和风险。专家组建议有肺癌高危因素的人参加旨在评估CT筛查的临床试验。对于不能参加临床试验或不适合参加实验的高危人群，则建议前往优秀的癌症中心寻求专业医生的意见（包括放射学、病理学、细胞学、胸外科的意见以及肺癌治疗的一般性建议），探讨CT筛查的潜在风险和益处。如果进行筛查，应该遵循I-ELCAP的筛查规程。

分类和预后因素

基于肺癌的生物学特性、治疗和预后，世界卫生组织（WHO）将其分为两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。NSCLC占所有肺癌病例的85%以上，它主要包括2种类型：（1）非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型）；（2）鳞状细胞（表皮样）癌。腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者中发生率最高的类型。基因表达谱检测（采用DNA微阵列）发现了肺腺癌的亚型（即，支气管腺癌、鳞腺癌、大细胞腺癌），这些亚型与分期特异的生存期和转移模式有关。支气管腺癌与早期肺癌生存期延长有关，鳞腺癌与晚期肺癌生存期延长有关。

某些预后因素可提示NSCLC患者的生存情况。提示预后好的因素包括诊断时为早期，体力状态（PS）好（ECOG评分0、1或2），无明显体重下降（不超过5%）和女性。年龄和组织学类型对预后意义不大。包括抑癌基因（p53）突变、k-ras癌基因活化和其他生物学标记物在内的生物学预后因素可能对不良预后的预测有重要价值。I期肺腺癌患者如有象k-ras癌基因活化之类的特殊基因异常，则预后差，无病生存期短。

肺癌的病理学评估

病理学评估的目的是进行肺癌分类，确定侵犯范围和手术切缘情况，确定可能能够预测对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）敏感和耐药的分子水平异常。术前的评估包括检查下述方法之一获得的标本：支气管刷检、支气管灌洗、细针穿刺活检（FNA）、粗针活检、支气管腔内活检和经支气管活检。此外，行纵隔淋巴结取样来评估分期和选择治疗。术中取肺叶切除术或全肺切除样本来确定手术边缘的状况，对术中偶然发现的结节进行诊断，或对区域淋巴结进行评估。术后的病理学评估为肿瘤分型、分期和预后因素提供了病理学依据。手术标本的病例报告应包括参照WHO的肺癌组织学分类标准。

细支气管肺泡癌（BAC）是肺腺癌的一个重要的亚型，而且由于肺癌中EGFR突变与支气管肺泡分化有关，BAC受到了越来越多的重视；实验数据提示吉非替尼和厄洛替尼对BAC患者有效。BAC只包括那些肿瘤细胞沿着肺泡结构扩散（鳞片状扩散）的非浸润性肿瘤。单纯的BAC无基质、胸膜或淋巴间隙的侵犯。BAC分为3个亚型：1）粘液型，2）非粘液型，3）混合型或未确定型。非粘液型BAC表达甲状腺转录因子-1（TTF-1）。粘液型BAC表达CK20和CK7，但是据报道缺乏TTF-1的表达。BAC通常CK7+而CK20-，结直肠腺癌肺转移CK7-而CK20+，故两者可借此鉴别。粘液型BAC通常CK7+/CK20+。CDX-2是肠道来源腺癌的一个高度特异和敏感的标记物，可用于鉴别粘液型BAC和胃肠道肿瘤肺转移。

免疫组化染色

免疫组化在鉴别恶性胸膜间皮瘤和肺腺癌方面极具价值。常规应用4种标记物的组合，其中2种在胸膜间皮瘤为阳性，另2种为阴性（而腺癌阳性）。癌胚抗原（CEA）、B72.3、Ber-EP4和MOC31在胸膜间皮瘤染色阴性，而腺癌染色为阳性。胸膜间皮瘤对WT-1、钙结合素、D2-40和细胞角蛋白5/6染色敏感，呈特异性表达。因此免疫染色可用于鉴别原发性肺腺癌和肺的转移性腺癌，鉴别腺癌和恶性胸膜间皮瘤，确定肿瘤的神经内分泌状况。TTF-1是包含同源结构域的一种转录因子，能够调节肺表面活性物质相关蛋白A（SPA）、肺表面活性物质相关蛋白B（SPB）、肺表面活性物质相关蛋白C（SPC）、Clara细胞抗原和T1α的组织特异性表达。

大多数原发性肺腺癌TTF-1阳性，而肺的转移性腺癌TTF-1几乎均阴性，所以TTF-1对于鉴别原发性和转移性腺癌很重要。甲状腺癌患者的TTF-1阳性，甲状腺球蛋白阳性，而肺癌患者甲状腺球蛋白阴性。原发性肺腺癌通常CK7+而CK20-，结直肠腺癌肺转移CK7-而CK20+，故二者可借此鉴别。CDX-2是转移性胃肠道肿瘤的一个高度特异和敏感的标记物，可用于鉴别原发性肺癌和胃肠道肿瘤肺转移。检测嗜铬素（抗体与细胞浆神经内分泌颗粒作用）和突触素（抗体与细胞膜糖蛋白作用）可用于诊断肺的神经内分泌肿瘤。所有的典型和不典型类癌均为嗜铬素和突触素染色阳性，而小细胞肺癌中25%染色阴性。

几乎所有SCLCs对角蛋白、表皮膜抗原和TTF-1有免疫反应。许多SCLCs的神经内分泌分化标记物，如嗜铬素A、神经特异性烯醇酶、神经细胞粘附分子（NCAM）以及突触素，染色阳性。然而，仅凭这些标记物无法区分SCLC和NSCLC，因为约10%的NSCLCs对至少一种上述的神经内分泌标记物有免疫反应。

临床分期

国际肺癌分期系统已经美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）修订并被采用。

尽管同侧转移定义为M1，但手术前很难发现。有关肺癌肺内转移的医学文献很少，但肺内转移常见于合并其他部位远处转移的患者。

病理学分期既包括临床分期中无创性检查内容（如病史、体检、影像学检查），也包括那些有创性的分期手段（如开胸术、纵膈镜检查切除淋巴结）。

1996-2004年，肺癌的总体5年相对生存率为15.2%[数据来自美国17个SEER（检测、流行病学和最终结果）数据库地理区域]。在肺癌和支气管癌病例中，16%确诊时肿瘤仍局限于原发部位（局限期）；25%确诊时肿瘤已扩展至区域淋巴结或直接侵犯周围组织；51%确诊时肿瘤已发生转移（远处转移）；其余8%分期信息不明。相对应的5年相对生存率为：局限期49.5%，区域转移者20.6%，远处转移者2.8%，分期不明者8.3%。但是，这些数据包含了小细胞肺癌，而后者的预后更差。病理分期为I期的NSCLC行肺叶切除术后，其5年生存率达45%-65%，这取决于患者是处于IA期还是IB期，以及肿瘤的生长部位。另一项在I期患者中开展的研究（n=19,702）发现：82%的患者接受了手术切除，其5年总生存率为54%；而未治疗的I期NSCLC患者的5年生存率仅6%。拒绝手术（尽管并不推荐）的I期患者中，78%在5年内死于肺癌。

注意，IASLC（国际肺癌研究协会）已经提出一套新的肺癌分期系统。修改后的分期方案（第七版）将由AJCC于2009年出版。目前已出版

预后和预测生物标记物

几种生物标记物可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物。在这些生物标记物中，以下标记物的证据最为有利：表皮生长因子受体（EGFR）、核苷酸剪切修复复合体（ERCCC1）的5’核酸内切酶、原癌基因Kirsten-Rous肉瘤病毒（K-ras）、核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1）。预后生物标记物就是一种可以预示患者生存（与所接受的治疗无关）的生物分子；也就是说，这种生物分子是肿瘤固有侵袭性的指标。预测生物标记物是预示疗效的生物分子；即，在对患者转归的影响中，这种生物公子与治疗之间存在交互作用。

出现EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变似乎不能判断NSCLC患者的生存预后（与治疗无关）。然而，EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变可以预测接受EGFR-TKI治疗的受益情况。与ERCC1低水平相比，ERCC1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。同时，ERCC1高表达还预示含铂化疗效果不佳。与无K-ras突变相比，携带K-ras突变预示NSCLC患者的生存结果较差（与治疗无关）。K-ras突变还预示铂类/长春瑞滨化疗或EGFR-TKI治疗无效。与RRM1低表达比较，RRM1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。同时，RRM1高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果较差。

EGFR突变、基因拷贝数和EGFR表达水平

EGFR是一种跨膜受体，EGF结合于胞外结构域即形成受体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。近80%-85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。

目前有3种不同的方法用于明确肿瘤细胞的EGFR状态，这些方法包括分析基因突变、检测基因拷贝数和EGFR表达水平。最常见的EGFR突变为外显子19缺失（E19del）和外显子21 L858R突变，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）的敏感度相关。这些突变见于近10%-15%的白种人NSCLC患者及30%-40%的亚洲患者。

EGFR突变19del和L858R的预后作用尚不明确，因为多数研究报道仅限于接受积极治疗措施的患者。在一项二线应用吉非替尼对比安慰剂的随机试验中，Tsao等检测了177例患者的基因突变状态，40例患者检测到突变，其中20例为E19del或L858R。该实验未发现突变状态与基因拷贝数或标准免疫组化法检测的蛋白表达之间存在关联。在安慰剂对照组，19例患者携带任一EGFR突变，其总生存期与44例无突变者似乎无差别。一项关于患者接受一线化疗联合或不联合厄洛替尼的回顾性研究发现，所有突变患者（N=11）的总生存期（>20个月，P<0.01）明显长于无突变者（N=45，10个月）。

EGFR突变E19del和L858R的预测作用已明确。携带这些突变基因的患者对厄洛替尼或吉非替尼的反应明显较佳。初期回顾性研究报道显示，使用厄洛替尼或吉非替尼后肿瘤缓解的患者大约90%携带突变，而未缓解者则无突变。随后的多项回顾性研究业已证明，携带EGFR突变的细支气管肺泡癌患者，接受单药治疗后客观缓解率近80%，中位无进展生存期为13个月。一项近期的回顾性研究显示，携带EGFR突变（E19del占53%，L858R占26%，其他突变占21%）的非鳞状细胞癌北美患者，其客观缓解率达55%，中位无进展生存期为9.2个月。在接受一线化疗联合或不联合厄洛替尼的患者中，接受厄洛替尼组EGFR突变预示缓解率更高（突变者53%vs无突变者18%）。在仅接受化疗组，突变者的缓解率为21%，无突变者为27%。

ECRR1表达水平

ECRR1是核苷酸剪切酶修复复合体的5’核酸内切酶。ECRR1见于所有的肿瘤细胞，其表达水平差异很大。

在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，ERCC1mRNA水平是生存预后指标。肿瘤ERCC1mRNA高表达的患者（N=26， ERCC1相对表达高于全组患者的中位值50）。这些结果已采用标准免疫组化法在一相似的患者人群中（N=372）进行过独立验证。肿瘤ERCC1高表达的患者中位总生存期为55个月，而低表达者为42个月。

多项转化型研究证明，ERCC1水平可用于预测含铂化疗治疗NSCLC的疗效；高水平耐药，低水平敏感。最初，研究采用半定量测定法检测ERCC1mRNA水平。采用前瞻性收集到的新鲜冰冻肿瘤标本，分析ERCC1mRNA水平与2周期吉西他滨和卡铂化疗疗效的关系。在35例不宜手术切除的、局部晚期NSCLC患者中，肿瘤ERCC1低表达者缓解率高于肿瘤ERCC1高表达者。一项对肿瘤标本（标本来自56例接受过吉西他滨和顺铂治疗的晚期NSCLC患者）所做的回顾性分析显示，疾病缓解与ERCC1mRNA水平之间未见显著关联。然而，ERCC1低表达者的总生存期（14.2个月）显著长于高表达者（4.7个月）。Olaussen等发现，在国际肺癌辅助化疗研究（IALT）中已行手术切除的大组NSCLC患者群中，采用标准免疫组化法测定的ERCC1蛋白表达可以预测含顺铂辅助治疗的获益情况。在该研究中，只有肿瘤ERCC1蛋白低表达者可从辅助化疗中获益（校正的死亡风险比，0.65；95%CI，0.50-0.86；P=0.002）。最近，Bepler等报道，前瞻性采集自一项基于社区的III期随机临床研究的肿瘤标本中，其原位ERCC1蛋白表达水平与卡铂/吉西他滨或吉西他滨单药治疗后疾病缓解成显著负相关（P=0.003，r=0.39）；也就是说，ERCC1低表达者缓解率更高。

K-ras突变

K-ras是一种GTP结合蛋白，参与G-蛋白偶连受体的信号传导。在其突变形式中，组成性激活能够转化永生化细胞，促进细胞增殖和存活。最初，K-ras被描述为第12密码子突变，其突变率为：腺癌5/10，鳞癌细胞癌0/15，大细胞癌0/10。最近的数据显示，在北美人群中，大约25%的腺癌存在K-ras突变。K-ras基因突变率与吸烟有关。

K-ras基因突变状态是生存的预后指标。携带K-ras基因突变的患者生存期短于K-ras野生型者。Slebos等检测了69例手术完全切除的、未接受其他治疗的腺癌患者的K-ras基因第12密码子突变情况。他们发现，19例突变者的无病生存期和总生存期明显（为P=0.038，P=0.002）短于50例无突变者。这些数据由Mitsudomi等在一组患者（66例；11例携带K-ras第12密码子突变；总生存差异P=0.03）中进行了独立验证。然而Tsao等将加拿大辅助化疗试验（）中观察组的患者按ras突变状态分层进行分析时，并未观察到统计学意义上的生存差别（P=0.40）。在该项报道中，作者分析了3中ras基因的第12、13和61密码子，如检测到任一点的突变，就将其划归为突变者。

K-ras突变状态还是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标；但是，它似乎与化疗疗效无关。在一项包含101例肺腺癌亚型细支气管肺泡癌患者的回顾性研究中，K-ras第12和13密码子突变见于23%（18/80）的患者。所有患者均接受厄洛替尼单药一线治疗。K-ras突变者无一例缓解（0/18），而无K-ras突变者则有20例缓解（20/62， 32%），差别有统计学意义（P<0.01）。在接受一线化疗加厄洛替尼或化疗加安慰剂（TRIBUTE）的患者中，K-ras第12和13密码子突变发生率分别为51/264和4/264。K-ras突变患者的缓解率在化疗加厄洛替尼组为8%（2/25），但用化疗组为26%（7/30）。无K-ras突变患者的缓解率在化疗加厄洛替尼组为26%（27/104），单用化疗组为26%（27/103）。在该研究报道中，接受化疗加厄洛替尼方案的K-ras突变组患者的至进展时间和总生存期最短，这提示厄洛替尼加入到化疗方案治疗K-ras突变患者可能对化疗疗效有不利影响。在加拿大辅助化疗试验（JBR10）中，Tsao等检测了K-ras、N-ras、H-ras的第12、13和61密码子的突变情况，发现88例患者携带突变，而333例患者无任何突变。携带ras突变的患者不能从顺铂/长春瑞滨辅助化疗中获益（化疗和观察相比的死亡风险比为0.95，CI，0.53-1.71；P=0.87），而无ras突变者（N=333）则显著获益于辅助化疗（化疗和观察相比的死亡风险比为0.69，CI，0.49-0.97；P=0.03）。然而，当将治疗组和ras突变状态都纳入考虑时（即，检验交互作用时），P值未达到统计学意义（P=0.29）。

RRM1表达水平

RRM1是编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关重要的作用。RRM1见于所用的肿瘤细胞，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。

在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，RRM1 mRNA水平是生存预后指标。肿瘤RRM1 mRNA高表达的患者（N=39，RRM1相对表达高于全组患者的中位值12.2）生存期显著长于低表达者（N=38，RRM1相对表达低于12.2）。这些结果已在一组I期患者（）中进行过独立验证。肿瘤RRM1高表达的患者中位总生存期超过120个月，而低表达者为60.2个月。

在前瞻性收集到的接受过吉西他滨和卡铂治疗的患者的新鲜冰冻肿瘤标本中，RRM1表达水平是肿瘤缓解的预测指标。RRM1低表达的肿瘤对治疗的反应显著优于表达水平高的肿瘤。此外，RRM1 mRNA水平还与接受过吉西他滨和顺铂治疗的晚期NSCLC患者的总生存相关。在该项分析中，RRM1低水平的患者中位总生存期为13.7个月，高水平者为3.6个月。吉西他滨方案中长春碱类药物的加入消除了RRM1表达对总生存的影响。这提示，在对患者转归的影响中，生物标记物与治疗方案之间存在很大的交互作用。

最近，Bepler等报道，前瞻性采集自一项基于社区的随机III期临床研究的肿瘤标本中，原位RRM1蛋白表达水平与吉西他滨单药或卡铂/吉西他滨治疗后疾病缓解成显著负相关（P=0.001，r=0.41）；也就是说，RRM1低表达者缓解率更高。

治疗方法

治疗NSCLC的3种常用手段是手术治疗、放射治疗和化学治疗。根据疾病状态，这些手段可以单独或联合应用。在后面部分将描述确立标准治疗方案的相关临床试验。

手术

一般情况下，I期和II期患者最有可能通过手术治愈。手术方式需根据病变范围和患者的心肺功能储备进行选择。如解剖位置合适且能够做到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术；否则，只要身体条件允许，应该行肺叶切除术或全肺切除术。对于那些肺功能严重不足的患者，进行保留肺组织的切除术如肺段切除术和楔形切除术是否对他们有效仍存在争议。I、II期的患者如经胸外科医生确认不能手术，则应接受有治愈可能的放射治疗。

在手术分期方面，系统性纵膈淋巴结清扫术与纵隔淋巴结采样的作用仍有争议。针对这个问题，美国外科医师协会肿瘤组（ACOSOG）正在进行一项随机研究（ACOSOG Z0030），N0(无区域淋巴结转移)或N1（有同侧支气管旁淋巴结和/或肺门淋巴结转移，包括直接侵犯）的NSCLC患者在肺切除术中随机接受纵膈淋巴结取样或纵膈淋巴结清扫术。主要目的是在行肺切除的N0或无肺门淋巴结转移的N1 NSCLC患者中，评估系统性淋巴结清扫是否较淋巴结取样更能延长生存期。

电视辅助胸腔镜手术（VATS）是一种比较新的微创外科治疗技术，目前在肺癌的各个领域中都进行了相关研究。已发表的数据显示VATS比标准胸廓切开术（或胸膜切开术）有一些优势。比如，VATS引起的急性和慢性胸痛很少，因而可以缩短住院时间；VATS的术后并发症和死亡率低，术中出血或局部区域复发的风险也小。与常规开胸术相比，I期NSCLC患者行电视辅助胸腔镜手术（VATS）加淋巴结切除后的5年生存率、远期生存及局部复发情况相似。VATS能改善老年患者及高危患者出院后的自理能力。近期数据显示VATS可改善患者完成手术后化疗的承受力。基于VATS在患者术后恢复容易和并发症较少的优势，它已被本指南收录，只要不违背肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，VATS是外科可手术切除患者的合理治疗选择。

放疗

现代的三维适形放疗技术（3DCRT）和调强放疗技术（IMRT）是目前最先进的放疗技术。在已经建立了3DCRT技术的医院，应该把它们用于所有的肺癌患者，并用CT或CT/PET来进行放疗计划的设计。※应采用肺、食管、心脏、肝、肾和脊髓的剂量体积直方图（DVH），以便将对正常组织的毒性最小化（见NSCL-C）[91-95]。如果可行，应将呼吸控制技术（如四维CT和呼吸门控技术）整合于放疗设置中。放疗计划应基于与放疗体位相同的CT图像。只要可能，诊断性CT检查或CT模拟定位时应该用静脉造影剂，以更好地勾画放射靶区和正常组织。勾画大体肿瘤靶区（GTV）时，在肿瘤伴有明显肺不张的情况下，PET/CT优于单用CT。

一般使用4~10 MV能量的光子射线。如果患者有大的纵隔肿块，或原发肿瘤为较大的近端病灶，且患者胸腔的前后径超过20 cm，则15或18 MV的光子射线也可使用。如果肿瘤侵犯椎体、位于肺上沟或累及双侧纵隔，则应考虑使用IMRT，以避免过度照射正常组织。仅给予累及野高剂量而不予选择性淋巴结照射的放疗方式，已被证明毒性更低，且更能延长生存期并降低孤立淋巴结复发的风险[96,97]。对于接受根治性放疗或放化疗的患者，应遵循推荐的剂量体积限制，以避免因可处理的急性毒性反应（3度食管炎、肺炎或血液学毒性）而中断治疗或减少治疗剂量（见NSCL-C）[98-100]。对还没有上述先进技术的医院，可采用常规的放疗技术，但是必须非常注意对肺、心脏和脊髓的保护，以避免对它们的放射性损伤。※术前化放疗时，总量45~50 Gy，每次1.8~2 Gy，用于治疗大体肿瘤的全部体积（见NSCL-5和NSCL-C） [101]。部分机构报告对于术前放疗患者给予大于50 Gy的剂量也是安全的，然而这仍是试验性的[102-104]。如需进行肺切除，则应避免进行术前化放疗以防术后肺毒性[105,106]。在已经接受60 Gy照射的放射野中进行手术有困难，因为在高剂量照射下，已经边界不清。因此，外科医生在既往接受过45 Gy以上，尤其是60 Gy以上放疗（如接受根治性同步化放疗的患者）的区域行切除手术时，经常是非常谨慎的。因此，对于有可能手术的患者，放疗的剂量应慎重考虑。如果患者不符合手术要求，应该接受不间断的放疗直至全量。术后放疗应包括气管残端和纵隔区域。如果切缘阴性，50 Gy的总剂量应该被分割为每次1.8~2 Gy。对于有淋巴结包膜外侵犯或镜下切缘阳性的患者，总剂量应该为54~60 Gy（每次1.8~2 Gy）（见NSCL-C）。对于有肉眼残留肿瘤者，总剂量可以高至70 Gy。由于局部复发率较高，如果指南中建议或患者可以耐受，则应进行辅助同步化放疗[107]。

根治性同步化放疗时，应用最高至74 Gy的总放疗剂量分割为2 Gy治疗大体肿瘤的全部体积[107-109]。三维适形放疗计划必须与肺功能的剂量体积直方图评估一起来确定放射性肺炎的风险（见NSCL-C）[110,111]。选择性淋巴结照射并非强制[112]。

研究表明，立体定向全身放疗（SBRT）和射频消融（RFA）可以作为拒绝手术或因为体力状态差、明显心血管危险、肺功能差和/或合并症而不能耐受手术的淋巴结阴性患者的治疗选择。有研究将立体定向放射外科用于245例患者（T1~2），2年和5年的局部控制率达85%[113,114]。放射治疗肿瘤组（RTOG）0236试验目前正在评估SBRT的效果[115,116]。最适合进行SBRT的患者为周围型肺癌，肿瘤<5 cm且淋巴结阴性[113,117,118]。最适合进行RFA的患者为外周孤立病灶小于3 cm，RFA可用于既往照射过的组织以及用于姑息治疗[119]。一项近期的研究发现，接受RFA的33例NSCLC患者1年和2年时的总生存率分别达到70%（95% CI，51%~83%）和48%（30%~65%）。I期NSCLC患者（n=13）的2年总生存率为75%（45%~92%）[120]。对于医学原因不能行手术治疗但体力状态良好、预期寿命较长的I期和II期NSCLC患者，放疗加或不加化疗应作为一种有可能治愈的手段提供给患者（见NSCL-B和NSCL-C）。然而，一项在4,357例未手术切除的I期或II期NSCLC患者中进行的研究发现，与未放疗的患者相比，接受放疗的患者中位生存期延长5~7个月，但5年生存率没有明显差异[121]。

综合治疗

如前所述，手术能为I期或II期患者提供最大的治愈机会。在肿瘤完全切除的NSCLC患者中，辅助化疗已被证实能够改善早期肺癌患者的生存[122-124]。目前，对于肿瘤不能切除的III期患者，同步化放疗似乎优于序贯化放疗[108,125]。IV期患者几乎不用手术治疗。对于体力状态良好的IV期患者，采用含铂的化疗将受益[126,127]。

手术序贯化疗

国际辅助肺癌试验（IALT）报道，在I期、II期、III期NSCLC患者完全切除术后给予含顺铂方案辅助化疗，可以明显改善其生存期，差异有统计学意义[122]。共有1,867例接受手术切除的肺癌患者参加了此研究，他们随机接受含顺铂方案的辅助化疗或观察，中位随访时间56个月。与观察组相比，辅助化疗组的生存率（5年生存率分别为44.5%和40.4%；死亡风险比：0.86；95% CI：0.76~0.98； P < 0.03）及无病生存率（5年无病生存率分别为39.4%和34.3%；风险比：0.83；95% CI：0.74~0.94；P < 0.003）均有明显提高。IALT的结果显示含顺铂方案的辅助化疗改善了根治术后NSCLC患者的5年总生存率。来自于IALT的近期数据发现，随访7.5年后，化疗组的死亡率更高[128]。

NCIC CTG JBR.10试验和ANITA（诺维本辅助治疗国际试验者组织）试验比较了早期NSCLC患者给予长春瑞滨联合顺铂辅助化疗与观察的疗效。在JBR.10试验中，482例IB期（T2N0）或II期（T1N1或T2N1）根治术后的NSCLC患者（ECOG PS评分0或1）随机接受长春瑞滨联合顺铂化疗（242例）或观察（240例）[123]。两组的中位年龄均为61岁。化疗的毒性反应可接受。与观察组相比，辅助化疗显著延长了总生存期（分别为94和73个月；死亡风险比：0.69；P = 0.04）和无复发生存期（分别为尚未达到中位无复发生存期和46.7个月；复发风险比：0.60；P < 0.001）。5年生存率分别为69%和54%（P = 0.03）。

在ANITA试验中，840例（中位年龄59岁）IB期（T2N0）、II期或IIIA期NSCLC患者随机接受长春瑞滨联合顺铂辅助化疗和观察[124]。化疗组3/4度毒性可控制，但有7例因毒性反应死亡的报道。中位随访期76个月后，化疗组中位生存期为65.7个月，观察组为43.7个月[124]。辅助化疗显著改善了根治术后II期和IIIA期患者的5年总生存率，但I期患者并未受益。一些临床医生根据长春瑞滨联合顺铂的临床试验数量以及使用的数量认为，这是早期患者根治术后的首选方案。

近期，一项对4,584例患者所做的荟萃分析（肺癌顺铂辅助化疗评估）发现，术后含顺铂化疗提高了5年生存率（绝对获益5.4%）；不同的化疗方案（长春瑞滨、依托泊苷、其他）之间疗效无差别[129]。II期、III期和体力状态较好的患者获益较大。

CALGB 9 6 3 3 试验评估了紫杉醇联合卡铂方案治疗IB期（T2N0M0）患者的疗效[130]，该研究的更新结果已报道[131]。在该研究中，344例患者（34~81岁）在手术切除4~8周内被随机分为化疗组（紫杉醇联合卡铂）和观察组，中位随访时间54个月。进行辅助化疗的患者耐受良好，无化疗相关死亡发生。4年总生存率无显著差异，尽管3年生存率差异显著（分别为79%和70%，P =0.045）[131]。CALGB的原先结果显示紫杉醇联合卡铂方案可以改善I期患者的生存，但更新结果并未显示能够改善生存（尽管CALGB亚组分析显示肿瘤大于4 cm的患者受益）。因此，卡铂/紫杉醇方案仅仅在患者无法耐受顺铂时才被推荐（见NSCL-D）[132]。

化放疗

目前关于NSCLC的主要争议在于IIIA期患者的治疗。3种治疗手段即手术切除、化学治疗和放射治疗都可用于III期患者。目前争论的焦点在于应该采用哪些手段以及各手段的应用顺序如何[133-137]。不可切除的IIIA期或IIIB期患者，综合治疗（化放疗）优于单纯放疗[133,134,136,137]。然而，同步化放疗似乎优于序贯化放疗[108,125]。同步化放疗3或4度食管炎的发生率高于序贯化放疗。对于切缘阴性的患者，多数NCCN机构给予化疗贯序放疗；对于切缘阳性患者则给予同步化放疗±化疗。病例的正确选择不仅影响到治疗的效果，而且影响到患者对治疗的耐受性。

用于初始治疗的同步化放疗方案包括顺铂/ 依托泊苷（ 首选）、顺铂/长春花碱（首选）、以及卡铂/紫杉醇（2B类）（见NSCL-D）[107,108,138]。其他同步化放疗方案也可以使用，如顺铂联合吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨[139]。

SWOG（9504）II期试验在83例不能手术切除的IIIB期NSCLC患者中评估了同步化放疗（采用顺铂/依托泊苷方案）序贯多西他赛巩固治疗的疗效[140]。SWOG 9504的结果显示，中位生存期为26个月，5年生存率为29%[141]。然而，来自一项III期试验的结果显示III期NSCLC患者接受了顺铂/依托泊苷方案加同步化放疗之后，再接受多西他赛巩固治疗并没有改善生存率却增加了化疗毒性[142,143]。一项随机对照研究在203例不能手术切除的IIIA或IIIB期NSCLC患者中评估了诱导化疗后序贯放疗或序贯化放疗（采用紫杉醇）的疗效，中位生存期分别为14.1个月和18.7个月（P =0.091）[144]。

化疗

对选择性的、仅有单发转移灶的转移性患者（IV期），尤其是单发脑转移患者，行转移灶切除可延长生存期[145]。除单发脑转移之外，手术切除其他部位的单发转移灶仍有争议。

PS评分较好的IV期患者可从化疗中获益（通常采用含铂方案）[126]。现已有多种治疗IV期NSCLC有效的新药进入临床，这些药物包括紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛）、长春瑞滨、喜树碱类似物（伊立替康、托泊替康）和吉西他滨（见NSCL-E）。联合应用这些药物，1年生存率为30%~40%，优于单药治疗。方案包括卡铂/紫杉醇、顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、吉西他滨/顺铂、和多西他赛/顺铂[107,132,146-148]。III期随机临床试验表明许多含铂的二联方案具有相似的客观缓解率和生存率[149,150]。含铂的二联方案在毒性反应、使用方便性和费用上略有差异，因此临床医生可以根据患者的情况施行个体化治疗。尽管新的化疗方案不断发展，晚期不可手术的肺癌患者的预后仍然很差。其他含卡铂方案包括吉西他滨/卡铂、多西他赛/卡铂[146,151,152]；吉西他滨/多西他赛是另一种选择[153]。

注意，对于以下患者，白蛋白结合型紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛：1）尽管给以预处理，接受紫杉醇或多西他赛后仍发生过敏反应者；2）使用标准预处理药（即，地塞米松、H2阻滞剂、H1阻滞剂）有禁忌者[154,155]。

已有一些特异性的靶向治疗用于治疗晚期肺癌[156,157]。贝伐单抗是一种重组单克隆抗体，它能阻断血管内皮生长因子（VEGF）。厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）的小分子抑制剂。西妥昔单抗是靶向EGFR的单克隆抗体。

2006年，美国食品药物管理局（FDA）批准贝伐单抗用于不能手术切除的、局部晚期、复发或转移的非鳞状细胞NSCLC患者。基于II~III期临床试验（ECOG 4599）的结果[158]，东部肿瘤协作组（ECOG）推荐贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂（PCB方案）用于治疗经选择的晚期NSCLC（非鳞癌）患者。接受贝伐单抗联合化疗的患者必须满足以下标准：非鳞状细胞NSCLC，无咯血史，无未经治疗的中枢神经系统转移灶。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐单抗联合使用时都需谨慎。

FDA于2004年批准厄洛替尼用于至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。然而，对于明确有EGFR活化突变或扩增且无吸烟史的患者，也可考虑厄洛替尼（加或不加化疗）作为一线治疗[27,159]。

最近，一项大型III期随机试验（FLEX）对顺铂/长春瑞滨加或不加西妥昔单抗用于晚期NSCLC（大部分患者疾病分期为IV期）进行了评估[160]。西妥昔单抗的加入略微延长了总生存期（11.3个月 vs10.1个月，P =0.04）。接受西妥昔单抗治疗的标准包括：IIIB期（胸腔积液）/IV期NSCLC，免疫组化法EGFR表达（>1个阳性肿瘤细胞），18岁或以上，ECOG PS 0~2（见NSCL-13）。此外，患者既往应未接受过化疗和抗EGFR治疗，无脑转移。

初始临床评估

本指南针对已经确诊为NSCLC的患者（见NSCL-1）。对临床分期的确定需要从采集病史（如咳嗽、呼吸困难、体重减轻、胸痛等）开始，然后进行体格检查及完善一系列必要的检查，这包括病理学检查、胸部CT（包括上腹部和肾上腺）、全血细胞计数（CBC）、血小板计数和生化检查。专家组还建议患者戒烟（http:// www.smokefree.gov/expert.html）。根据初始评估可以确定患者的临床分期，这时患者可被归入根据分期、分组和肿瘤部位所划分的10条治疗路线中的一条。

其他治疗前评估

纵隔镜

如上所述，纵隔淋巴结的评估是进一步分期的关键步骤。尽管胸部PET/CT可以用于肺门和纵隔淋巴结的初始评估（如是否存在N1、N2或N3，这是确定II期和III期的关键因素），但已知CT扫描在评估肺癌累及淋巴结的范围上存在一定的局限性[161-163]。纵隔镜检查被认为是评估纵隔淋巴结的金标准，因此鼓励将纵隔镜检查作为初始评估的一部分，特别是在影像学不能得出结论时，或根据肿瘤大小、位置考虑纵隔受累可能性大时。即使胸部PET/CT未提示纵隔淋巴结受累，T3病变患者也适宜纵隔镜检查。同时，可采用纵隔镜检查以证实PET/CT显示的阳性纵隔淋巴结。与此相反的是，由于周围型T1患者淋巴结受累可能性低[164]，有些NCCN单位不常规对这部分病例进行纵隔镜检查（2B类）。但是，对周围型T2和PET/CT扫描纵隔淋巴结阴性的中央型T1或T2患者建议进行纵隔镜检查，因为这种情况下纵隔淋巴结受累的风险较高。

Dillemans等在一项研究中探讨了选择性纵隔镜检查策略问题，即对术前CT上无纵隔淋巴结增大的周围型T1直接行开胸手术而不做纵隔镜检查，结果显示开胸手术时仅16%为N2阳性[165]。胸部CT诊断N2病变的敏感度和特异度分别为69%和71%，但是胸部CT加纵隔镜检查N2的准确度却明显高于单独的胸部CT（分别为89%和71%）。CT根据淋巴结的大小确定阳性与否，因此会遗漏体积没有增大的转移性小淋巴结。为明确这一问题，Arita等检查了90例肺癌患者中正常大小淋巴结的转移情况，结果发现对大小正常的淋巴结胸部CT假阴性率为16%（16%经组织学证实有隐匿性N2或N3转移）[166]。

支气管镜用于中央型和外周型病变的诊断和局部分期，推荐用于I期、II期、IIIA期和IIIB期（T4N0~1）肿瘤的治疗前评估。但对于单发性肺结节，高度怀疑为恶性肿瘤的患者，不进行创伤性检查而直接行外科切除也是合理的。

其他影像检查

如前所述，CT扫描在评估肺癌累及淋巴结的范围上存在一定的局限性[161]。PET扫描已被用于评估肿瘤侵犯范围，对肺癌进行更精确的分期。NCCN指南专家组回顾了CT与PET的诊断价值。专家组成员评价了关于胸部CT对纵隔淋巴结进行分期的敏感性和特异性的研究[167]。据不同的临床资料显示，CT对纵隔淋巴结分期的敏感度为40%~65%，特异度为45%~90%。Seely等报道了对预后最佳的肿瘤（如T1肿瘤）进行常规纵隔镜检查和胸部CT所发现的转移淋巴结数目[168]。该研究显示，临床分期为IA期的患者中21%经纵隔镜证实有N2或N3转移。胸部CT扫描的阳性预测值仅为43%，阴性预测值为92%。

PET检测的是肿瘤的生理变化而非解剖学改变，因此可能比CT扫描更敏感。此外，如果出现阻塞性肺炎，纵隔淋巴结的大小与肿瘤侵犯几乎无相关性[169]。Chin等发现PET用于评估纵隔淋巴结分期时，敏感度为78%，特异度为81%，阴性预测值为89%[170]。Kerstine等比较了PET与CT在鉴别NSCLC患者N2和N3病变中的作用[171,172]，结果显示PET在判断纵隔淋巴结转移方面的敏感度较CT更高（分别为70%和65%）。已经证实PET/CT对辅助治疗后的患者重新分期有用[173,174]。

NCCN专家组认为PET对评估NSCLC有一定的作用，可以进行更准确的分期，例如鉴别I期（周围型和中央型T1~2，N0）、II期、III期、IV期NSCLC[175,176]。然而，PET/CT更为敏感，现已被NCCN所推荐。采用PET/CT对早期患者进行准确分期，可以避免不恰当的手术[177]。但是，PET/CT扫描阳性结果仍需病理学或其他放射学证据证实（如，骨MRI）。如果纵隔的PET/CT扫描结果为阳性，应该进行病理检查明确淋巴结情况。随着更多新研究的完成，在NSCLC的分期和监测中如何更好利用PET/CT的特点将会更加明确。

经食管内镜超声引导下的细针穿刺（EUS-FNA）和支气管内镜超声引导下的细针穿刺（EBUS-TBNA）被证实对患者分期和诊断纵隔病变有用，这些技术可以替代创伤性分期方法[178]。与CT和PET相比，EBUS-TBNA对肺癌患者纵隔和肺门淋巴结分期具有更高的敏感度和特异度[179]。

不推荐将磁共振显像（MRI）常规用于排除无症状性脑转移和将骨扫描常规用于排除骨转移。II期、III期和IV期的患者如考虑积极的综合治疗，则建议行脑MRI以排除脑转移[180]。

初始治疗

I期、IA期、IIB期（T1~2N1）

强烈推荐由以肺癌手术为主要特长的胸部肿瘤外科医生来判断手术切除的可能性。手术切除原则见NSCL-B。

根据病变的程度和并发疾病， 一般认为I 期或部分I I 期（T1~2N1）的患者适合接受手术和对纵隔淋巴结标记分组。在某些情况下，术中发现纵隔淋巴结阳性（N2），这时应重新评估分期和肿瘤的可切除性，手术计划需做相应修改，这包括纵隔淋巴结清扫在内。所以，在本指南流程图中对T1~2N2病变提供了两种不同的治疗路线，第一条适用于手术探查中发现的（术前未发现）T1~2N2（见NSCL-3），第二条适用于在开胸术前已明确的T1~2N2（见NSCL-7）。对于第二种情况，推荐行脑MRI和PET/CT扫描（如尚未进行）以排除远处转移。

IIB期（T3N0）、IIIA期、IIIB期

对于IIB期（T3N0）和III期的患者，通常考虑使用多种治疗手段（手术、放疗、化疗）进行治疗，并建议进行综合评估。对某些IIB期（T3N0）和IIIA~B期（T3~4N1）的肿瘤患者，应根据肿瘤位置（即肺上沟、胸壁、接近气道或纵隔）选择治疗方式。对上述各部位的肿瘤，应根据其可切除性来制定治疗决策。

对于可切除的肺上沟瘤（T3~4N0~1），专家组建议同步化放疗后手术切除和化疗（见NSCL-5）。放疗和化疗的原则分别详见NSCL-C和NSCL-D。对于切缘阴性的患者，多数NCCN机构给予化疗序贯放疗，对于切缘阳性患者则给予同步化放疗±化疗。接近可切除的肺上沟瘤患者需在同步化放疗后进行手术再评估。不可切除的肺上沟瘤（T3~4N0~1），推荐行根治性同步化放疗。

手术加术后放疗伴或不伴同步化疗治疗肺上沟瘤患者的5年生存率约40%[181]。新辅助同步化放疗加手术治疗肺上沟瘤的2年生存率为50%~70%[182-185]。

胸壁、接近气道或纵隔受侵犯的T3~4N0~1病变首选外科切除。其他治疗包括术前化疗、同步化放疗或放疗（放疗为3类）加外科手术。

对于纵隔淋巴结阳性的IIIA期（T1~3N2）患者，应根据纵隔淋巴结病理检查（包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS-FNA、EUSFNA和CT引导下FNA）、支气管镜、脑MRI、脊柱MRI（如有临床指征）和PET/CT扫描的检查结果决定治疗方案。还应行肺功能检测（如事先未做）。纵隔淋巴结活检阴性的患者适合接受手术治疗，在手术时再评估切除肿瘤的可行性。对于可切除病变，应做纵隔淋巴结清扫术。对于不可切除病变，应按照病理分期治疗（见NSCL-1）。对于T1~2或T3且淋巴结阳性的患者，推荐行脑MRI和PET/CT扫描（如尚未检查）排除远处转移。如无远处转移，专家组建议行根治性同步化放疗（见NSCL-7），治疗反应良好的T3N2患者重新评估是否行手术切除（3类），但是专家组对手术切除的适宜性意见不一。尽管推荐使用根治性同步化放疗（1类），但诱导化疗±放疗对于T1~2N2的患者也是一种选择[186]。对有远处转移的IV期患者，推荐治疗详见NSCL-11。

IIIB期肿瘤包括具有不同临床特征的多个群组，每组都需要针对性的治疗方法。这4个组包括：1）有可能通过手术治愈的T4期（N0~1）（包括因卫星结节而升级为T4的病变）；2）有对侧纵隔淋巴结转移（T1~3N3）者；3）不可切除的T4N2~3组；4）有恶性胸腔积液或心包积液的IIIB组。对可切除的T4N0~1（伴卫星结节）者先手术后化疗，而不伴卫星结节者的治疗选择与IIIA期相似：手术，或术前诱导化疗/术前同步化放疗（见NSCL-8）。Naruke等的报道支持以上建议：可手术的T4患者术后的5年生存率为8%[187]。对于不可切除的无胸腔积液的T4N0~1患者，推荐同步化放疗（1类）之后再巩固化疗（2B类）（见NSCL-D）[141-143]。

不建议对T1~3N3病变（即对侧淋巴结转移）的患者进行手术，但对怀疑N3者，本指南推荐通过纵隔镜或其他检查（如锁骨上淋巴结活检、胸腔镜、细针活检、纵隔切开术、EUS-活检术或EBUS）获得淋巴结病理学证据（见NSCL-9）[188,189]。另外，治疗前评估应包括肺功能检测（如尚未检查）、PET/CT扫描和脑MRI。如果这些检查结果为阴性，则根据相应的淋巴结状态选择治疗方案（见NSCL-1）。如果这些检查结果为阳性，推荐同步化放疗（1类）之后再巩固化疗（2B类）[141-143]。PET/CT扫描和脑MRI证实有远处转移患者的治疗详见NSCL-11。

T4N2~3的IIIB期肿瘤一般不推荐手术切除。治疗前评估应包括N3和N2淋巴结活检。如果活检结果阴性，应考虑用与T4N0~1的IIIB期患者相同的治疗（见NSCL-6）。如对侧或同侧纵隔淋巴结阳性，应接受同步化放疗（1类），但并非所有专家组成员都同意在化放疗后进行巩固化疗（2B类）（见NSCL-10）[141,143]。胸腔或心包积液是诊断T4的另一标准。虽然90%~95%胸腔积液为恶性，但它也可能由阻塞性肺炎、肺不张、淋巴管或静脉阻塞或肺栓塞引起。因此，推荐行胸腔或心包穿刺检查获得病理学证实。在胸腔穿刺不能得出结论的病例，可行胸腔镜检查。胸腔积液如为渗出性或血性，且没有非肿瘤性病因（如阻塞性肺炎），则无论细胞学检查结果如何，均认为是恶性的。如考虑胸腔积液是阴性的，则根据已证实的TN分期选择治疗方案（见NSCL-1）。但应注意的是，在所有胸腔积液患者（不论是否为恶性）中有95%的病例是不能手术的[190]。恶性胸腔或心包积液者按照M1期予局部治疗处理，如胸腔置管引流、胸膜固定术和心包开窗术，其他同IV期的治疗（见NSCL-11）。

IV期

有远处转移（即IV期）的患者治疗策略取决于转移的部位——脑、肾上腺、或肺的孤立病灶（即卫星病变），可以通过纵隔镜检查、支气管镜检查、PET/CT扫描和脑MRI来帮助诊断。与其他影像诊断方法相比，PET/CT敏感性高，能够发现其他的转移灶，从而使一些患者免于不必要的手术。PET/CT阳性结果需要病理或其他影像学检查证实。如果PET/CT扫描纵隔阳性，则淋巴结状态需经病理证实。

单发性脑转移的患者可能从手术切除中受益，手术切除后的5年生存率在10%~20%之间[156,191]。由于联合治疗在延长生存期及防止局部复发方面优于单独放疗[192]，故推荐术后加全脑照射或立体定向放射外科。另一种选择为单用立体定向放射外科或之后联合全脑照射，这种治疗方法对外科手术无法切除的脑转移和多发性脑转移患者可能有效[193]。在这种情况下还可再加化疗（2B类）或手术切除肺原发灶（2B类）。由于这些患者的M1病变（IV期）均已切除，而化疗是根据T和N状态对原发病灶做出的治疗建议（见NSCL-1），所以NCCN对“再加化疗”存在争议。

肺癌的肾上腺转移常见，尸检时发现约33%的患者有肾上腺转移。但是在那些原发肿瘤可切除的病例中，很多的肾上腺单发肿块并非恶性。因此术前CT扫描发现肾上腺肿块的肺癌患者需行活检以排除良性腺瘤。如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除，行肾上腺切除（3类）后可使部分患者获得长期生存[194,195]。但专家组成员对肾上腺转移灶切除的意见很不一致，因此定为3类共识。一些专家组成员认为，只有同时存在的肺部病变为I期或可能为II期（即可切除），切除肾上腺才是有意义的。肺癌肾上腺转移的另一个治疗选择为全身治疗（见NSCL-13）。

如果同时存在多个结节（同侧肺或对侧肺）且两者都可治愈，即使组织学类型相似，本指南也建议将它们按双原发癌处理。（见NSCL-1）。

辅助治疗

化疗或化放疗

对T1N0、术后切缘阴性（R0）的肺癌患者，可仅接受观察，或建议有高危特征的患者（低分化癌、脉管受侵、楔形切除术、肿瘤靠近切缘）进行辅助化疗（3类）（见NSCL-3）；T1N0且切缘阳性（R1、R2）治疗选择包括：1）再次手术切除；2）化放疗（2B类）；3）放疗（2B类）。尽管化疗可以和1或2合用，但由于缺乏数据支持，这一推荐存在较大分歧（3类）[196]。T2N0且切缘阴性的患者可以考虑观察或接受辅助化疗（2B类）；而如果切缘为阳性，这些患者应该接受再切除术加化疗或放化疗加化疗。

T1~2N1患者如果切缘阴性，专家组推荐进行化疗（1类）；如果伴不良因素（如纵隔淋巴清扫不彻底，包膜外侵犯，多个肺门淋巴结阳性，肿瘤距切缘过近），则应接受化放疗（2B类）加化疗。如果该类患者（T1~2N1）切缘阳性可考虑给予：1）再切除加化疗；或2）化放疗加化疗。

N2（只在手术探查和纵隔淋巴结清扫时才发现）且切缘阳性的患者可予化放疗加化疗（见NSCL-3）。切缘阴性的患者可单独化疗（1类）加纵隔放疗。根据E3590临床试验[197]的结果，专家组成员在II期且切缘阴性的患者化放疗的应用上并未能达成共识。在此试验中，II期和IIIA期患者接受手术切除术后辅助放疗（中位生存期39个月）或术后同步化放疗（中位生存期38个月），两治疗组的生存率无差异。因为5年生存率低于90%，有些NCCN专家组成员认为使用更新的化疗药物和更高的照射剂量有可能提高生存率。例如，一项II期试验（RTOG 9705）（n=88）采用紫杉醇/卡铂同步联合放疗使II期和IIIA期患者获得了56.3个月的中位生存期和61%的3年生存率[198]。一项近期的II期试验（n=42）获得了相似的结果，5年生存率达到68％（不包括腺癌患者，其5年生存率仅28％）[199]。与IB期和II期可切除的NSCLC患者一样，III期NSCLC患者手术后可选用含顺铂的两药联合辅助化疗方案（见NSCL-D）。

对于接近可切除的肺上沟瘤（T3~4N0~1），如果经初始治疗后转为可切除，则行手术治疗加化疗（见NSCL-5）；如病灶仍不可切除，应予全程根治性放疗继以化疗作为辅助治疗。对于胸壁受侵犯的患者（T3~4N0~1），先给予手术切除（首选），如切缘阴性则可以单接受化疗；如术后标本切缘阳性，则可选择化放疗加化疗或再次手术切除加化疗。可切除的接近气道肿瘤或侵犯纵隔肿瘤（T3~4N0~1）处理方式与之类似。

IIIA期纵隔淋巴结阳性（T1~2N2）的患者如在初始治疗后无疾病进展，可接受手术加或不加化疗（2B类）（见NSCL-7）。此外，如术前未放疗，则术后需行放疗。如疾病进展，则患者可接受下述两种治疗之一：1）局部放疗（如尚未放疗过）加（或不加）化疗；2）全身治疗（见NSCL-11）。

IIIB期（T4N0~1）肺癌患者如初始治疗包括诱导化疗或同步化放疗，则辅助治疗的选择包括手术（见NSCL-8）。如切缘阴性，推荐行辅助化疗。如切缘阳性，则给予放疗（如尚未放疗过）序贯化疗。

由于III期患者可出现局部和远处复发，采用化疗理论上可清除诊断时显然已存在但无法发现的微小转移灶。目前对于化疗时机的选择各异，仍未明确何时更佳。化疗可单独给予，也可与放疗序贯或同期给予。此外，对于合适的患者，化疗可以在术前，也可以在术后进行。

基于近来NSCLC辅助化疗临床研究结果[122-124]，专家组将顺铂联合长春瑞滨、长春花碱、或依托泊苷辅助化疗纳入指南；其他方案包括顺铂联合吉西他滨或联合多西他赛（见NSCL-D）[132,146]。对于伴有合并症或无法耐受顺铂的患者，可使用卡铂加紫杉醇方案[132]。

已有多项II期试验评估了III期NSCLC患者术前化疗或化疗联合放疗后手术的疗效[200-202]。3项III期临床试验比较了术前化疗后手术与单纯手术治疗III期NSCLC的疗效[203-205]。SWOG（西南肿瘤协作组）组织的S9900试验是最大的随机临床试验之一，它研究了早期NSCLC行术前化疗的作用，比较了单纯手术与紫杉醇联合卡铂化疗后再手术对IB/IIA期和IIB/IIIA期NSCLC患者（肺上沟瘤除外）的疗效。术前化疗组无进展生存期和总生存期较长[205]。这3项研究均显示接受术前化疗的患者具有生存优势。2项早期的III期研究病例数较少，而SWOG的研究因为IALT研究的阳性结果被提前终止。现需要进行大规模的随机临床试验对诱导化疗+手术与诱导化疗+放疗两种治疗策略进行比较。

放疗

根据1998年发表的报道（PORT Meta-analysis Trialists Group, 1998）[206]，NCCN专家组成员对于T1~2N0~2的肺癌单独辅助放疗的意见很不一致。该研究显示早期完全切除的NSCLC患者行术后放疗是有害的，故对这些患者不应常规行术后放疗。但本指南的专家组成员在该Meta分析中发现几个缺陷，这些缺陷包括：

● 多数患者接受的是剂量分布不均匀的60钴放疗设备的治疗；

● Meta分析包含了许多自20世纪60年代以来的研究，而当时并没有明确的临床分期；

● 数据分析中缺乏术后放疗的具体时机的选择；

● 有淋巴结阴性的NSCLC患者（这些患者常规不予术后放疗）；

● Meta分析中包括了未发表的资料。

在7,465例肿瘤已切除的II、III期NSCLC患者中对术后放疗的评价研究显示，术后放疗可延长N2患者的生存期，但对N1和N0患者无此作用[207]。

随诊和复发、转移的治疗

随诊

指南建议对于I~IV期的患者，在开始的2年里应每4~6月进行1次常规病史回顾和体检，而后每年1次（见NSCL-12）。手术后的2年内推荐每4~6月进行1次胸部螺旋增强CT（2B类），而后每年1次胸部非增强CT（2B类），但专家组对此推荐仍有异议[12]。建议患者戒烟将有助于肺癌的治疗以及提高患者的生活质量。

本NC CN指南新增NS C L C 幸存者的长期随访措施（ 见NSCL-F）。新增的建议包括：常规的癌症监测、免疫接种、促进健康的建议及癌症筛查。

复发和远处转移的治疗

复发分为局部区域复发和远处转移（见NSCL-12）。外照射放疗可以使肿瘤缩小从而减轻症状。此外，本指南还列出了许多局部区域复发的局部治疗方法。可以切除的局部复发病灶可再行手术切除。对于支气管腔内阻塞的患者，特别是生命受到严重威胁的患者，减轻气道阻塞可以延长生存，改善生活质量[208]。气道阻塞可以采用下述3种方法治疗：近距离放疗（支气管腔内放疗）、激光治疗或支气管腔内支架置入。这些方法可以单独使用也可联合应用。另外，光动力学治疗（PDT）相对于常规方法给肺癌患者提供了一个简便有效的姑息性解除支气管腔内阻塞的手段。纵隔淋巴结复发应予同步化放疗（如果尚未行放射治疗）。对上腔静脉（SVC）阻塞的患者建议予放射治疗或支架置入治疗。严重咯血的患者有数种治疗选择，如：近距离放疗、激光治疗、PDT或栓塞治疗。最后，可行手术治疗切除出血部位。如果局部区域复发治疗后无进一步播散的证据，建议予观察或全身化疗（2B类）。但是对于观察到有播散性转移的患者，应立即行全身化疗和最佳支持治疗（见NSCL-13）。

远处转移伴有局部症状、多发性脑转移、有症状的骨转移的患者应采用外照射放疗。此外，如有骨折的风险，需行骨科固定，有骨转移的患者应予双膦酸盐治疗。对于其他的单发转移，参见IV期，M1（单病灶）肿瘤的治疗指南（见NSCL-11）。

少数患者仅因痰细胞学检查阳性而被怀疑复发（ 见NSCL-16）。在这种情况下，本指南推荐行支气管镜、血卟啉荧光或自身荧光检查以进一步评估。如发现原位癌（Tis），可选择的治疗包括支气管内激光消融、近距离放疗、光动力学治疗和外科手术切除。或者这些患者每3个月复查支气管镜，如发现T1~3肿瘤，则根据相应的临床分期制定治疗方案（NSCL-1）。监测过程中也可能发现新的原发性肺癌，这样的患者应根据新病变的分期进行治疗。

对于复发和转移患者，如果PS为0~1，一线治疗包括以下几种选择（见NSCL-13）：1）化疗（1类）（见NSCL-E）；2）贝伐单抗联合化疗（如患者符合治疗标准）；3）顺铂加培美曲塞（1类）（如患者符合治疗标准）；4）西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂（如患者符合治疗标准）。如果PS为2，则可以接受：1）西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂（如患者符合治疗标准）；或2）化疗（见NSCL-E）。

符合贝伐单抗治疗的患者标准包括：PS 0~1，非鳞状细胞癌，无咯血史，无未经治疗的中枢神经系统转移灶。注意：贝伐单抗不应单药使用，除非作为与化疗联合后的维持治疗。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐单抗联合使用时都需谨慎。

符合顺铂联合培美曲塞治疗的患者标准包括：PS 0~1，非鳞状细胞癌，既往未接受过化疗。

符合西妥昔单抗治疗的患者标准包括： IIIB（胸腔积液）/IV期，EGFR表达（免疫组化法），≥18岁， ECOG PS 0~2，既往未接受过化疗或抗EGFR治疗，无脑转移灶（见NSCL-13）[160]。

在一项II/III期试验（ECOG 4599）中，842例患者被随机分为PCB组[贝伐单抗联合PC方案（紫杉醇联合卡铂）]和单用PC方案组[158,209]。两种方案均耐受良好，毒性反应可接受。PCB组与PC组相比能提高缓解率（分别为27%和10%，P < 0.0001），延长无进展生存时间（分别为6.4个月和4.5个月，P < 0.0001）和中位生存时间（分别为12.5个月和10.2个月，P = 0.0075）。两组总的1年和2年生存率分别为51.9% vs 43.7%和22.1% vs 16.9%，PCB组较高[158]。但是PCB组比PC组有更显著的毒性反应（4度中性粒细胞减少：分别为24%和16.4%；3或4度出血：分别为4.5%和0.7%；咯血：分别为1.9%和0.2%；高血压：分别为6.0%和0.7%）。PCB较PC的治疗相关死亡更常见（分别为9例和2例）。

一项近期的非劣效性研究在1,745例晚期NSCLC患者（IIIB期或IV期；多数为IV期）中比较了顺铂加吉西他滨与顺铂加培美曲塞的疗效[210]。非鳞状细胞癌（腺癌或大细胞癌）患者使用顺铂/培美曲塞方案生存期得到改善（12.6个月 vs 10.9个月）；鳞状细胞癌患者使用顺铂/吉西他滨方案生存期获改善（10.8个月 vs 9.4个月）。与顺铂/吉西他滨方案相比，顺铂/培美曲塞方案组发生率显著较低的不良事件有：3/4度中性粒细胞减少、贫血和血小板减少（P ≤ 0 . 0 0 1 ）；发热性中性粒细胞减少（P =0 . 0 0 2 ）；脱发（P <0.001）。两种方案的治疗相关死亡率相近[顺铂加培美曲塞，9例（1.0%）；顺铂加吉西他滨，6例（0.7％）]。

在FLEX研究中，1,125例晚期NSCLC患者（IIIB期或IV期；多数为IV期）被随机分配至以下两组：1）西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂；或2）仅长春瑞滨加顺铂[160]。西妥昔单抗的加入使缓解率得以提高（36% vs 29%，P =0.012）；但无进展生存期无差别。接受西妥昔单抗的患者总生存期显著更长（11.3个月 vs 10.1个月，P =0.04）。然而，接受西妥昔单抗的患者3/4度发热性中性粒细胞减少更多见（22% vs 15%，P <0.05），且该组患者出现了2度痤疮样皮疹。治疗相关死亡率两组相近（3% vs 2%）。

对于PS为0~1且不适于用贝伐单抗或西妥昔单抗治疗的晚期患者，推荐予含铂方案（1类）进行一线化疗。但尚无证据表明某一含铂类的化疗方案能优于其他方案。专家组成员对治疗过程中何时（即在第1周期后还是第2周期后）行CT检查评估肿瘤进展还存在明显的分歧（3类）。约25%的患者在化疗第1周期后出现进展。缓解或稳定的患者可继续接受总疗程为4~6周期（首选）的化疗[211]或直至疾病进展（2B类）。虽然许多患者接受治疗直至疾病进展，但无证据显示这样做能延长生存期。

一项近期的III期随机研究（n=663）在晚期NSCLC患者中评估了最佳支持治疗联合或不联合培美曲塞维持治疗的疗效，入组患者之前接受过含铂化疗且疾病无进展[212]。接受培美曲塞的患者肿瘤缓解率提高（P =0.001），无进展生存期延长（4.3个月 vs 2.6个月， P =0.00002），尤其是对于非鳞状细胞癌患者。在非鳞状细胞癌患者中，初期结果显示培美曲塞使总生存期延长（14.4个月 vs 9.4个月， P =0.005）。

目前已有许多对肺癌有效的新药，但已报道的二线化疗的有效率一般低于10%。在一线治疗中或一线治疗后疾病进展的患者（PS0~2）建议予多西他赛、培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼单药化疗作为二线治疗（见NSCL-15）[213-216]。※在一项随机对照双盲的临床试验中（NCIC CTG试验），731例患者（IIIB期或IV期，PS 0~3）一线或二线化疗失败后被随机（2:1）分组接受厄洛替尼或安慰剂治疗[216]，中位年龄61.4岁。厄洛替尼组的缓解率为8.9%，安慰剂组小于1%（P < 0.001）。厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为6.7个月和4.7个月（风险比：0.70；P < 0.001）。厄洛替尼组和安慰剂组的无进展生存期分别为2.2个月和1.8个月（风险比：0.61，根据分层类别进行校正；P < 0.001）。但5%的患者因毒性反应停用厄洛替尼。这一试验证实了厄洛替尼可以延长一线或二线化疗失败患者的生存期。一项III期随机试验（n=829）发现口服托泊替康不劣于多西他赛[217]。

厄洛替尼被推荐用于疾病进展且PS 0~2的患者的二线或三线治疗；PS为3的患者也可考虑使用厄洛替尼。肝功能受损者在使用厄洛替尼期间应密切监测肝功能。治疗前肝功能指标超出正常范围的患者，如治疗后肝功能改变明显（如，总胆红素升高1倍和/或转氨酶升高2倍），则应中断或停用厄洛替尼（http://www.fda.gov/

medwatch/safety/2008/tarceva_dhcp_letter.pdf）。如在二线或三线化疗后疾病进展，PS 0~2的患者可考虑最佳支持治疗或参加临床试验。最佳支持治疗只应用于PS 3~4的患者及在任何期别治疗中疾病进展的患者（见NCCN姑息治疗指南）。（注：培美曲塞在国外已被批准用于NSCLC二线治疗，但中国尚未批准。厄洛替尼在国外已被批准用于NSCLC二、三线治疗，但在中国仅被批准用于三线治疗。贝伐单抗国内尚未批准。）

附：

2009 UICC第7版肺癌TNM分期

Tl ≤ 3 cm

T1a ≤2 cm

T1b >2 cm但≤3 cm

T2 >3 cm但≤7 cm或肿瘤具有以下任一项：侵犯脏层胸膜，累及主支气管，距隆突≥2 cm，部分肺不张

T2a >3 cm但≤5 cm

T2b >5 cm但≤7 cm

T3 >7 ClYI；肿瘤侵犯胸壁、膈、心包、纵隔胸膜或肿瘤位于主气管、距隆突<2 cm，或全肺不张，或分开的肿瘤结节位于同一肺叶(原为T4)

T4 肿瘤侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体或隆突；或分开的结节位于同侧不同肺叶(原为M1)

Nl 转移至同侧支气管周围和(或)肺门淋巴结

N2 转移至同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结

N3 转移至对侧纵隔淋巴结、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌淋巴结或锁骨下淋巴结

M 1

Mla 分开的肿瘤结节位于对侧一个肺叶，或肿瘤伴有胸膜结节，或恶性胸腔或心包积液(原为T4)

M1b 远处转移

厄洛替尼

通用名称：盐酸厄洛替尼片

商品名称：特罗凯

适应症

厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

在铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇；或者吉西他滨＋顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

用法用量

厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

剂量调整

患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗。

腹泻通常可用洛哌丁胺（易蒙停）控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。

严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。

厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停。

清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。

作用机理

厄洛替尼的作用途径与化疗不同，是一种靶向治疗药物，可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径；是表皮生长因子（又可称HER1）信号传导通路的关键组分，在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长，酪氨酸激酶是EGFR细胞内的重要组成部分之一。

培美曲赛

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。

本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

恶性胸膜间皮瘤：

本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg／m2滴注本品超过10分钟，（应用0.9%氯化钠注射液稀释至100mL）。顺铂的推荐剂量为75mg／m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。

预服药物：

皮质类固醇—未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。

给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg：维生素B12剂量1000μg。

贝伐单抗

贝伐单抗 Bevacizumab（商品名Avastin）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。

严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中，这提示了阿瓦斯汀不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。

与阿瓦斯汀有关的最严重的副作用有：

胃肠穿孔/伤口开裂综合症

出血

高血压危象

肾病综合征

充血性心力衰竭，皮肤粘膜出血

血栓栓塞

其他严重副作用

躯体：浆膜炎

消化系统：肠梗阻，肠坏死，肠系膜静脉阻塞，吻合口溃疡形成。

血液和淋巴系统：全血细胞减少

代谢/营养性病症：低钠血症

泌尿生殖系统：输尿管受限。

手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。