肠外营养相关胆汁淤积

肠外营养相关性肝功能损害和胆汁淤积

肠外营养相关性胆汁淤积是新生儿及儿童长期 肠外营养常见的，近年来发病率高达 21.4 % ~ 66.6 %。胆泥形成和胆石症在成人和儿童中均有发生。部分肠外营养相关性胆汁淤积患者可发展为肝功能衰竭而致死亡。

1 病因及发病机制：肠外营养相关性胆汁淤积确切的病因及发病机制目前仍不清楚，考虑为多种因素导致胆汁酸分泌受抑制，胆管内胆汁流速降低和胆汁成分改变而导致PNAC。细菌内毒素、炎性细胞因子等在发病中亦起一定作用。

1.1 长期禁食（2 ~ 10 周）被认为是导致肠外营养相关性胆汁淤积的最重要原因之一。完全肠外营养应用时间 >l0 d 的患者肠外营养相关性胆汁淤积的发生率为 85 %，这一现象在早产儿更为突出，有报道，当早产儿完全肠外营养时间 > 60 d 时，发生率为 80 %；时间 > 3 个月时，发生率为 90 %。但也有专家认为，禁食时间与肠外营养相关性胆汁淤积发病率并不总是一致的。禁食和完全肠外营养导致肠外营养相关性胆汁淤积 的机制为：

胃肠液、胆汁、胰液分泌异常。

肠外营养患者存在肠腔内细菌过度繁殖、肠道菌群移位等危险；口服甲硝唑和/或四环素可能减轻肠外营养相关性胆汁淤积，也提示了肠道菌群在肠外营养相关性胆汁淤积中的作用。

肠粘膜屏障功能受损。

1.2肠外营养液本身即可导致肠外营养相关性胆汁淤积。高氨基酸摄入，脂肪乳剂的种类和管理方式，高浓度葡萄糖，铝超量，维生素 A 过量，总热量过高，感染。

1.3患者因素：最重要的危险因素是低胎龄、低出生体重和生后早期开始肠外营养。

1.4其他：其他危险因素还包括低蛋白血症、动脉导管未闭、颅内出血、多次腹部手术等。

2 病理组织学表现

2.1 胆汁淤积：可于 肠外营养开始后 5 天即出现。最先表现为胆小管内胆汁淤积，随 PN 时间延长逐渐出现肝细胞内胆汁淤积；

2.2 门脉性炎症：与胆汁淤积同时发生，门脉区见嗜酸性粒细胞浸润，无淋巴细胞和浆细胞浸润，此期内无门脉结构的破坏；

2.3 胆管增生：肠外营养支持数周后出现，可见多个胆小管伴随肝小动脉和门静脉血管而行；

2.4 肝纤维化：仅见于 肠外营养支持 ≥ 45 天者，可分为 3 个阶段：

胶原纤维沉积于门静脉区；

门静脉区纤维化伴有门脉结构紊乱；

门静脉区之间形成桥接性纤维化，此时改用部分肠内营养已不能终止或逆转肝脏的损害。

的损害。

3 临床表现：主要临床表现为黄疸、肝肿大、脾肿大，可有白陶土样大便。接受肠外营养治疗 4 周 ~ 6 周后有 50 % 患者出现胆汁淤积，6 周后 100 % 的患者出现胆汁淤积。

4 辅助检查：肝功能检查显示血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ - 谷氨酰基转移酶（GGT）、总胆汁酸（BA）、直接胆红素和总胆红素均升高，这些生化指标的变化常晚于组织学的改变。临床工作中常将直接胆红素水平作为诊断肠外营养相关胆汁淤积的指标，但其升高不仅晚于组织学改变且与组织学改变程度并非一致，故并非诊断的理想指标。

GGT 是反映胆汁淤积的重要指标。当胆汁淤积时，逆流胆汁的流体静压对胆小管和胆管上皮细胞造成急性损害，同时胆汁酸对肝细胞膜结合酶有增溶作用，并诱导 GGT 的合成，使血清 GGT 水平升高，GGT 值 ≥ 12 倍正常值上限可以作为肝外胆汁淤积的诊断指标。

血清总胆汁酸浓度在肠外营养相关性胆汁淤积早期即升高，且与组织学改变相关，提示血清总胆汁酸浓度增高可能是诊断 肠外营养相关性胆汁淤积的敏感指标，值得进一步研究。

5 诊断：肠外营养相关性胆汁淤积的诊断迄今尚无统一标准，多数专家认为肠外营养相关性胆汁淤积的定义包括：

肠外营养持续 > 14 d；

临床出现皮肤黄染、白陶土样大便，且以上症状不能用原发疾病解释的；

胆红素水平标准尚不统一，倾向为直接胆红素（DBIL）> 34.2 μmol·L-1（2 mg·dl-1），伴或不伴直接胆红素与总胆红素的比值（DBIL/TBIL）> 50 %；

须除外其他明确原因导致的胆汁淤积。

符合上述条件即可诊断为肠外营养相关性胆汁淤积。

6 治疗

6.1 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA, 3α, 7β 二羟基25β2胆烷酸）是治疗肠外营养相关性胆汁淤积最有效的药物之一。UDCA 是一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，是熊胆汁成分之一，可促进胆囊收缩，加快胆汁的流动、排出，改善胆汁酸的肠肝循环，改善胆汁淤积状况，调整脂质代谢，预防和改善肝脏组织病理学变化。UNCA 在胆汁淤积性肝病、慢性病毒性肝炎、肝移植等治疗中已取得明显效果。UDCA 30 mg·kg-1·d-1 分 3 次口服治疗肠外营养相关性胆汁淤积，1 周 ~ 2 周后即可改善临床症状，3 周 ~ 8 周改善肝脏生化指标。

6.2 CCK 能促进胆囊收缩和排空，但不能预防肠外营养相关性胆汁淤积的发生或减轻其严重程度。剂量为 0.02 mg·kg-1·次-1，静脉注射，每日 2 次，可改善肝脏生化指标，部分患者可出现腹痛和喂养不耐受等副作用。

6.3 谷氨酰胺可维持胆囊壁组织细胞的完整性及功能，减少脓毒症对肝功能的影响，若与 CCK 同时使用，可有效预防和治疗胆汁淤积。

6.4 其他抗氧化剂（如谷胱甘肽、丹参等）均有降低血清胆红素和胆汁酸浓度、改善肝脏病理变化、减轻毛细胆管损伤等作用，并能提高肝细胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性，降低肝组织丙二醛含量，减轻肝细胞氧化损伤；同时降低肝细胞胞质细胞色素 C 水平，抑制 Casepase – 3 活性，减少肝细胞凋亡。

6.5 静脉输入白蛋白或全血改善患儿低蛋白血症，加强机体免疫力。

6.6 手术指征：临床诊断肠外营养相关性胆汁淤积后，予以保肝、利胆等内科治疗 2 周后若胆汁淤积改善不明显，或病情进一步加重时，可经内镜逆行胰胆管造影、经皮胆道造影术、腹腔镜胆道造影等明确诊断，经皮胆道造影尚可引流胆汁，缓解症状，但操作难度大、引流导管容易脱落和堵塞。

6.7 对于已发生肝功能衰竭的肠外营养相关性胆汁淤积患者，肝移植或肝-小肠移植是目前惟一有效的治疗方法。

7 预防：肠外营养相关性胆汁淤积的预防重点是尽量避免并消除危险因素，包括：

尽早开始肠内营养；

积极防治感染。涂有抗菌药物的导管和乙醇包裹的导管可降低中心静脉导管相关性感染的发生率；严格的导管护理有助于预防肠外营养相关性胆汁淤积；

儿童肠外营养应选择小儿专用氨基酸溶液；

进一步改善肠外营养液配方，如避免非蛋白热量过多、降低热氮比和糖脂比、使用含鱼油的脂肪乳剂、中链脂肪酸/长链脂肪酸混合脂肪乳剂等，儿童肠外营养宜采用低热卡，以（60 ~ 80）kcal·kg-1·d-1为宜；

减少制药过程中的污染；

开发新的治疗药物，如乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid, ASA）、干扰素 α（interferon, INF - α）和维生素 E（vitamin E, Vit E）有希望成为预防肠外营养相关性胆汁淤积的药物；

加强监测；

间断输注肠外营养，每日肠外营养输注 < 24 h，一般为 8 h ~ 21 h；

抗肿瘤坏死因子（TNF）- α 单克隆抗体具有一定防治肠外营养相关性胆汁淤积的作用，可使因内毒素血症所致胆汁流减少的患者受益；

微生态制剂可纠正肠道菌群移位，减少内毒素的吸收，减少结合型胆红素的分解，阻断胆红素的肠肝循环，减轻肝损害。

8 预后：不管应用多长时间的肠外营养，大多数患者会发生不同程度的肠外营养相关性胆汁淤积，多数患者最终能耐受肠外营养大部分研究认为停用 肠外营养4 周后或加用肠内营养后胆汁淤积可缓解，但也部分肠外营养相关性胆汁淤积加用肠内营养后仍不能改善，部分患者可发展为肝功能衰竭而致死，致死率高达 27 %。血胆红素持续高水平(> 12 mg·L-1)可能提示预后不良。尽早发现肠外营养相关性胆汁淤积并及时预防和治疗，大多数患者的预后较好。

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