基因多态性在 脑梗死中的协同作用

动脉粥样硬化是脑梗死最主要的病因和危险因素，目前大家公认的动脉粥样硬化形成学说——内皮损伤反应学说认为，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病而不是单纯的由于脂质沉积所致，内皮的损伤不一定会引起内皮的剥脱但可引起内皮功能的改变，内皮功能紊乱包括血管舒张功能的减弱及内皮黏附力的增高。

ICAM-1属于黏附分子中的免疫球蛋白(Ig)超家族，基因位于人类染色体19p13.3-p13.2。表达ICAM-1的组织分布非常广泛，正常情况下多种细胞中均有低水平表达；在一些炎性介质如细胞因子、激素、应激和感染等的刺激下，表达明显升高。ICAM-1在炎症反应、免疫应答与调节、细胞凋亡、动脉硬化与血栓形成中起重要作用。多项研究已证实，ICAM-1的表达早于白细胞浸润，是白细胞黏附、迁移的前提条件，ICAM-1调节白细胞的相互作用、迁移和黏附，在动脉粥样硬化形成的早期发挥重要作用。

ICAM-1外显子6存在胸腺嘧啶(T)到胞嘧啶(C)的改变，导致所编码的第五个免疫球蛋白样区域产生谷氨酸/赖氨酸多态性，即469E/K多态性。该位点有K和E两种等位基因，形成三种可能的基因型EE、EK和KK。此区域的氨基酸变化可影响到ICAM-1的功能。西方Pola等对ICAM-1基因469E/K多态性与缺血性脑血管病的关系研究发现卒中组的EE基因型频率显著高于对照组。Andrea等的研究也证实ICAM-1的EE基因型是脑卒中独立且重要的危险因素。国内韦叶生等发现ICAM-1E等位基因携带者患脑梗死的风险是K等位基因的1.454倍，提示E等位基因是广西壮族人脑梗死的遗传易感基因。较多研究表明，缺血性疾病在发病机制上具有一定的相似性，如脑梗死与缺血性心血管病。Jiang等在研究缺血性心血管病危险因素时发现ICAM-1基因469E/K多态性是决定疾病个体易感性的一个遗传因素(P<0.001)。

IL-6是一种具有多种生物学功能的细胞因子，基因定位于人第七号染色体短臂（7P15-21），全长约5kb，由5个外显子和4个内含子组成。IL-6在脑梗死中的表达不仅决定于梗死面积还受基因控制，其基因表达主要在转录水平被调节。机体内多种有核细胞都可产生IL-6，它可通过体液和细胞免疫功能影响炎症、宿主防御和组织损伤，并在急性期反应和肝细胞合成C反应蛋白(CRP)中起重要作用。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用，可介导中枢神经系统炎症反应，通过复杂的细胞因子网络影响其他细胞因子的合成和功能，起到抗炎的作用。目前多数学者认为炎性细胞因子在中枢神经系统的作用依浓度而不同，正常表达低浓度的IL-6，有中枢免疫介导、神经修复等生理作用，在缺血状态下，高浓度的IL-6参与了神经损伤。IL-6可影响脂质代谢，动脉粥样硬化斑块内含有胆固醇为主要成分的脂质及胆固醇脂结晶，胆固醇（CH）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）在动脉内膜的沉积是促进动脉粥样硬化斑块形成与发展的重要因素。脑梗死患者无论有无感染的证据早期都存在持久的炎性反应。IL-6是脑梗死的独立损害因子，血清IL-6水平的增高与梗死灶体积的大小有密切关系，梗死灶体积越大，则血清IL-6水平越高，IL-6与组织损伤程度及急性期反应强度均成正比。

IL-6基因表达主要在转录水平被调节，人IL-6基因启动区包含数个可影响IL-6转录的多态性(-597G/A， -572G/C，-373A(n)T(n)，-174G/C)。IL-6基因启动子上游第180bp至第123bp区域是IL-6基因转录调控的关键区域。在IL-6基因启动子上游第174bp位点存在G/C单核苷酸替换多态性，可影响IL-6基因的转录，而IL-6浓度随其基因转录效率不同发生变化，从而影响一些相关疾病的发生与发展。Revilla 的研究发现IL-6基因启动子区的碱基对-174G/C调控IL-6基因的表达，CC基因型及C等位基因的频率明显高于对照组，有统计学意义。Giacconi R的研究发现 IL-6基因的CC基因型与较高的动脉粥样硬化风险有关。

脑梗死是多基因、多环境因素共同作用的结果，单个基因位点的改变对疾病的发生影响可能较小，不同基因的相互作用可促进疾病的发生或使其高发。近年来，国外学者对基因的相互作用进行研究，发现了诸多基因之间的协同作用。Pola 研究发现，ICAM-1EE基因型和IL-6GG基因型与缺血性脑血管病的发病均独立相关，且GG/EE双纯合子的人具有更高的发病率，具有明显的统计学意义。国内研究提示，汉族人群中ICAM-1 KK基因型和IL-6 CC基因型为脑梗死的易感基因，KK/CC双纯合子的人具有更高的发病率，KK基因型和CC基因型在脑梗死中具有协同作用。