低钙血症

钙的代谢

钙有两种主要生理功能。不溶性钙盐（主要是羟磷酸盐）使骨骼发挥其结构特性，保护内脏器官，承重及运动时肌肉作用的杠杆。可溶性钙离子存在于细胞外液（ECF）和细胞浆中，在肌肉收缩、神经递质和激素分泌以及凝血通路等生物学通路中发挥重要作用。健康成人有1000 g钙，大约99%存在于骨矿晶体结构中，不足1%以可溶性形式存在于ECF和ICF中。因此，当ECF钙浓度下降时，骨骼会提供钙，钙过多时又会储存于其中。在总的循环钙中，离子钙占50%，其余的主要与血清蛋白质（主要是白蛋白）结合或者与缓冲离子构成复合物。只有离子钙发挥生理功能，其调节每分钟都可以发生改变。离子钙的检测要求标本与氧气隔绝，立即检测。因此，临床常常检测总血清钙，间接反映离子钙成分的水平。离子钙浓度范围是1.16-1.31 mmol/L，总血清钙浓度范围是2.12-2.62 mmol/L。然而，通常总钙与离子钙的2:1的比例常有变化，如代谢性酸中毒减少钙与蛋白的结合，又如肝硬化、脱水、静脉血液瘀滞或多发性骨髓瘤可导致蛋白浓度变化。

机体钙的调控是肠道吸收、沉积到骨和细胞内以及肾脏排泄之间的平衡。这种精细的平衡包括肾脏、骨和小肠三个器官，主要受甲状旁腺素（PTH）的调控。ECF钙离子降低被钙敏受体感知，导致PTH分泌增加、降解减少。循环PTH增加主要作用于肾脏和骨骼的PTH受体（PTHR）。PTH作用于成骨细胞的PTHR，释放细胞因子激活破骨细胞；在肾脏，PTH刺激1alpha羟化酶，增加25-羟维生素D转化为活性代谢产物1，25-二羟维生素D；另外，PTH增加肾脏远曲小管重吸收钙，抑制近曲小管重吸收磷，从而导致高钙血症和低磷血症；PTH还抑制钠氢离子antiporter活性和碳酸氢盐重吸收，导致轻度高氯性酸中毒。1，25-二羟维生素D升高使肠道钙磷吸收增加，PTH对肠道没有直接作用。因此低钙血症增加PTH分泌，通过PTH对肾脏、骨骼和肠道的直接和间接作用增加ECF钙离子，钙离子增加又通过钙敏受体减少PTH分泌。

低钙血症的定义

低钙血症定义为血清钙浓度低于正常范围下限，通常为离子钙低于1.16 mmol/L，总血清钙低于2.12 mmol/L。总血清钙在2 mmol/L以上为轻度低钙血症，1.9 mmol/L以下为重度低钙血症。

低钙血症的病因

1.PTH减低（甲状旁腺功能减退）：

1.1甲状旁腺发育不全：孤立性或复合发育异常（如DiGeorge综合征）的一部分

1.2甲状旁腺破坏：

1.2.1手术（最常见）

1.2.2放射

1.2.3恶性肿瘤转移或系统性疾病（如血色病、淀粉样变、结节病、Wilson病、海洋性贫血等）浸润

1.3自身免疫性：

1.3.1孤立性

1.3.2多腺体病（I型）

1.4甲状旁腺功能减低（即甲状旁腺素分泌）：

1.4.1甲状旁腺素基因缺陷

1.4.2低镁血症（最常见）

1.4.3新生儿低钙血症（可能与母亲高钙血症有关）

1.4.4 Hungry bone syndrome（甲状旁腺切除术后）

1.4.5钙敏受体或Galpha11突变

2.PTH升高（继发性甲状旁腺功能亢进）：

2.1维生素D缺乏（最常见）：

2.1.1营养缺乏（最常见）、吸收不良（最常见）、肝病或维生素D受体缺陷

2.1.2慢性肾衰竭导致不能产生足够的活性维生素D（1，25-二羟维生素D）（最常见）

2.2维生素D抵抗（佝偻病）：肾小管功能障碍（Fanconi综合征）或维生素D受体缺陷

2.3甲状旁腺素抵抗（如假性甲状旁腺功能减低，低镁血症）

2.4药物：

2.4.1钙螯合剂（如输注枸橼酸化的血液、磷——牛奶富含磷）

2.4.2骨重吸收抑制剂（如双膦酸盐、降钙素、plicamycin）

2.4.3维生素D代谢改变（如苯妥英、酮康唑）

2.4.4 Foscarnet

2.5其他：

2.5.1急性胰腺炎

2.5.2急性横纹肌溶解症

2.5.3大量肿瘤细胞溶解

2.5.4成骨性转移（如前列腺癌或乳腺癌）

2.5.5毒素休克综合征

2.5.6过度通气

低钙血症的病生理

低钙血症最常见的原因包括甲状旁腺功能减退、维生素D缺乏或代谢异常、急慢性肾功能衰竭以及低镁血症。低钙性疾病的可能原因包括甲状旁腺破坏、甲状旁腺发育障碍、PTH分泌减少或者PTH介导的靶组织效应减低。因此，这些疾病可以分为PTH缺陷、PTH受体缺陷（即PTH/PTHrP受体）或PTH/PTHrP受体下游缺陷导致的PTH不敏感。这些疾病也可以分为甲状旁腺功能减低性疾病、钙敏受体性疾病和假性甲状旁腺功能减低性疾病。

低钙血症的临床表现

低钙血症的临床表现既可以无症状，也可以症状严重危及生命。轻度低钙血症患者可无症状。长期严重低钙血症的首要临床症状和体征是神经肌肉兴奋性增高（neuromusculer irritability），包含口周感觉异常（perioral paresthesia，paresthesia of circumoral regions），指（趾）麻刺感（tingling）,自发或潜在性搐搦（tetany）,手足痉挛（carpopedal spasm）,肌肉抽筋,各种类型的癫痫（局限性、小发作、大发作或晕厥），心电图示QT间期延长，喉痉挛，气管痉挛。搐搦的诱发：叩击耳前颧部下的面神经导致单侧面肌收缩（Chvostek’s sign，可见于10%的正常人），或血压袖带加压（收缩压加20 mm Hg）3分钟导致腕部痉挛，有时可以导致剧痛（Trousseau’s sign）。这些体征对于低钙血症的诊断和治疗监测的作用有限。除了神经肌肉兴奋性增高外，还可以引起异位钙化（如基底神经节，可能会伴有锥体外系症状），囊下白内障，视乳头水肿，异常出牙等。

低镁血症或高钾血症可以导致类似的临床表现，若合并低钙血症表现可以加重。相反，高镁血症或低钾血症可以掩盖低钙血者的症状。

低钙血症可以导致心电图异常，包括QT间期延长和明显的QRS波和ST段改变，可能会类似急性心肌梗死或传导异常。

严重的低钙血症或血钙急遽下降时，可能会发生癫痫大发作或者喉痉挛。而慢性低钙血症则常常神经肌肉兴奋性增高的症状体征较轻，甚至无症状。长期低钙血者伴高磷血症（见于PTH缺乏或抵抗）可能导致基底神经节钙化，有时导致锥体外系病。另外，矿物质离子沉积在晶体可能会导致白内障形成。

慢性低钙血症，特别是伴有低磷血症时（见于维生素D缺乏），可导致儿童生长面异常（佝偻病，rickets）和新骨矿化异常（骨软化症，osteomalacia）。严重的症状性低钙血症是急症，需要立即处理，以防发生癫痫和喉痉挛或心脏病导致死亡。、

低钙血症的诊断

对于低钙血症应确认低钙血症并进行临床评估，包括维生素D缺乏的危险因素以及低钙血症的常见原因（如术后甲状旁腺功能减退）药物或慢性肾病）。然后进行适当的生化检查（一线：PTH，磷，肌酐或eGFR；二线：25-羟维生素D，淀粉酶，CK）。如果PTH高磷低，考虑维生素D缺乏（吸收不良，肝病），急性胰腺炎或药物（如双膦酸盐）；如果PTH高磷高，考虑慢性肾病，大量肿瘤细胞溶解，早期横纹肌溶解症，假性甲状旁腺功能减退；如果PTH低磷高，可分为可逆性甲状旁腺功能减低（低镁血症，西那卡塞等药物、母亲高钙血症导致的先天性低钙血症）和不可逆性甲状旁腺功能减低（手术，先天发育不全，自身免疫）。

甲状旁腺功能减退患者血钙低，磷高，PTH检测不到；肾功能和25-羟维生素D及1，25-二羟维生素D水平通常正常。假性甲状旁腺功能减退的特点除了PTH显著增高外，其他与甲状旁腺功能减退类似。慢性肾功能衰竭是低钙血症最常见的原因，表现为磷高、碱性磷酸酶、肌酐和PTH都升高；25-羟维生素D正常，1，25-二羟维生素D减低。维生素D性骨软化症，血清钙磷减低，碱性磷酸酶和PTH升高，肾功能正常，25-羟维生素D3减低。

低钙血症最常见的假性原因是低蛋白血症。这些病人，离子钙水平正常，没有低钙血症的症状和体征。血清白蛋白水平减低常见于肾病综合征、慢性病、营养不良、肝硬化和容量扩张。血清中的总钙包含游离（生物学活性）和蛋白结合的；白蛋白是主要的结合蛋白。因此总钙水平的解释依赖于同时测定的白蛋白水平。对于肝硬化低白蛋白血症病人的研究得出白蛋白纠正总钙水平的公式（同时检测）：白蛋白下降1 g/dL血钙下降0.8 mg/dL（白蛋白下降1 g/L血钙下降0.16-0.2 mmol/L）（白蛋白基础值一般按照4 g/dL，40 g/L）（这是一个常用的经验法则，rule of thumb）。然而，对于急性病人没有什么血钙的公式能被证明准确。可能增加蛋白结合和减少总钙以游离形式存在的因素很多，包括碱中毒、循环游离脂肪酸水平升高和输注脂肪。在急性病或者严重低白蛋白血症考虑低钙血症的诊断时，应该检测离子钙。

急性低钙血症的治疗

急性低钙血症的处理取决于低钙血症的严重程度，发生速度以及神经肌肉兴奋性增高的程度。症状性患者（如癫痫或搐搦）和血清钙低于1.9 mmol/L的无症状患者发生并发症风险高，需要治疗。急性低钙血症的治疗推荐10%葡萄糖酸钙10 mL（2.20 mmol钙），以50 mL 5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释后缓慢静脉注射（>5分钟）；这种方式可以根据症状需要重复使用。血清钙浓度需要定期复查。持续低钙血症可能需要持续静脉输注葡萄糖酸钙；例如将10 mL 10%葡萄糖酸钙10支（22 mmol钙）用5%葡萄糖或0.9%氯化钠1 L稀释，起始以50 mL/hr的速度输注，然后滴定速度使血清钙浓度维持在正常范围。一般来说，1.2-1.6 mg/kg（0.3-0.4 mmol/kg）元素钙输注4-6小时血清钙增加0.5-0.75 mmol/L。持续低钙血症者，应予以维生素D口服治疗。低钙血症合并低镁血症者，必须纠正低镁血症，低钙血症才可能恢复。这种情况可能会见于甲状旁腺切除术后期或乳糜泻等严重吸收不良患者。

慢性低钙血症的治疗

慢性（长期）低钙血症治疗的两类主要药物是补钙（10-20 mmol钙，每6-12小时）和维生素D补剂。甲状旁腺功能减退患者在早期应用维生素D稳定后很少需要补钙。维生素D补剂有维生素D3（胆钙化醇）或维生素D2（麦角钙化醇），1万-5万单位（0.25-1.25 mg/d）；阿法骨化醇0.25-1 ug/d；钙三醇（1，25-二羟胆钙化醇）0.25-2 ug/d。儿童剂量需根据体重计算。胆钙化醇和麦角钙化醇最便宜，作用持续时间最长，因此可以导致长时间毒性；不过它们适合用于维生素D缺乏导致的低钙血症。其他不需要1alpha-羟化酶的制剂优点在于半衰期短，因此不容易导致长时间毒性。对于甲状旁腺功能减退或慢性肾功能衰竭导致的低钙血症，应选择钙三醇，因为它是活性代谢产物，不像阿法骨化醇需要肝脏25-羟化作用。开始需要密切监测（大约间隔1-2周）患者的血和尿的钙浓度，一旦达到稳定可以间隔3-6个月监测。目的是避免高钙血症、高钙尿症、肾结石和肾衰竭。必须注意高钙尿症可以不伴有高钙血症。有报道显示甲状旁腺功能减低患者应用PTH后生化和骨骼指标改善，精神和躯体健康改善。

葡萄糖酸钙（Ca gluconate）分子量430，离子浓度93 mg/g（2.3 mmol/g），1000 mg含钙93 mg（2.3 mmol），10%浓度，含93 mg/10 mL（2.3 mmol/10mL）

Ref：

Goldman’s Cecil Medicine，25th edition

Williams Texbook of Endocrinology，12th editon