多克隆高免疫球蛋白血症的鉴别诊断

多克隆高免疫球蛋白血症可以分为8大类。病史，体检，常规实验室检查（如肝酶水平，自身抗体，病毒血清学检查）有助于鉴别。根据CRP水平进一步鉴别，多克隆高免疫球蛋白血症在炎症过程中主要是白细胞介素-6驱动的，特点是CRP水平升高；若CRP水平正常，那么多克隆高免疫球蛋白血症可能是其他原因造成，例如丧失肝脏滤过功能会导致肠道抗原和内毒素增加而导致多克隆高免疫球蛋白血症，多克隆高免疫球蛋白血症的其他原因还有IgG4相关病或先天免疫缺陷导致的复杂免疫失调。

IgG亚类水平是一个线索。IgG亚类的命名是根据天然丰度的排列。IgG1水平升高常见于自身免疫病、感染或肝病。血清IgG4水平明显升高（＞500 mg/dL）对于IgG4相关病大约有90%的特异性，但是轻度升高可见于很多不同疾病状态。

肝病

如自身免疫性肝炎，脂肪肝，病毒性肝炎。

肝功能检查，白蛋白水平，肝脏影像学。

医源性

免疫球蛋白替代治疗（如神经系统疾病或免疫性血小板减少症）。

免疫缺陷

如自身免疫性淋巴增生综合征，磷酸肌醇3激酶delta活化综合征。

发热、感染、淋巴结肿大、肝脾大。

感染

如HIV感染，EB病毒感染，结核分枝杆菌感染，利什曼原虫病。

发热、CRP、培养。

非血液系统恶性肿瘤

恶性肿瘤伴炎症、CRP升高。

自身免疫病或自身炎症性疾病

如结节病，嗜酸粒细胞性肉芽肿病伴多血管炎，干燥综合征，SAPHO综合征（synnovitis滑膜炎，acne痤疮，pustulosis脓疱病，hyperostosis骨质增生，osteitis骨炎），慢性复发性多灶性骨髓炎。

干燥综合征：干燥症状，关节炎，滑膜炎，自身抗体，其他自身免疫病典型特征。

SAPHO综合征：胸骨和锁骨受累。

IgG4相关病

2001年首次报道，是后腹膜纤维化的重要病因。65-70%的患者血清IgG4水平升高。

常表现为泪腺和唾液腺肿大，自身免疫性胰腺炎，后腹膜纤维化。2019年美国风湿病学会-欧洲抗风湿联盟诊断标准将长骨受累作为IgG4相关病排除标准之一。IgG4水平升高导致血清蛋白电泳中beta和gamma桥联。

2012年国际共识标准（ICC）典型靶器官诊断阈值：脑膜每高倍视野10个IgG4+浆细胞，后腹膜组织每高倍视野30个IgG4+浆细胞，唾液腺每高倍视野100个IgG4+浆细胞。无论器官，IgG4+与IgG+浆细胞比值大于40%。

利妥昔单抗治疗有效率超过95%。

血液系统疾病（3种）

Castleman病，淋巴瘤（血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤），组织细胞病（Rosai-Dorfman-Destombes病或Erdheim-Chester病）。

Castleman病：单中心Castleman病常表现为后腹膜肿块。多中心Castleman病几乎总是有CRP升高，淋巴结肿大。

淋巴瘤：淋巴结肿大，病理。

ECD：95%以上病例有骨病，附肢骨骼的长骨比中轴骨骼常见。ECD的骨病典型表现为对称性和硬化性，锝99显像或PET-CT可见示踪剂摄取增加，典型表现为受累区域疼痛。ECD的组织学诊断非常困难。不同的解剖部位变现可能不同，针吸活检可能会错过泡沫组织细胞（Touton巨细胞CD68，CD163和FXIII阳性；CD1a阴性；S100阴性或弱阳性）浸润的典型表现。很多病例仅能见到非特异的炎症或纤维化表现。ECD可以导致后腹膜纤维化，典型形式为肾周脂肪浸润，在CT或MRI上表现为“多毛肾”。50-60%患者BRAF V600E突变阳性。

RDD：组织细胞增多症分5组，RDD属于R组，典型表现于淋巴结和软组织。特点是免疫失调，大约40%的病例有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突变。组织学检查特点是大组织细胞，胞浆苍白，常见浆细胞和淋巴细胞的伸出现象（emperipolesis）。伸出现象是完整的细胞出现于其他细胞胞浆中，与吞噬现象（phagocytosis）的不同在于细胞没有被破坏。组织细胞CD68和S100阳性，CD1a阴性。骨累及不足10%，但这个数字可能是低估的，因为CT缺乏敏感性。PET-CT和MRI敏感性优于CT。骨骼病变有FDG摄取，MRI常显示溶骨或溶骨与硬化性病变混杂。PET-CT的研究骨受累为28%。脊柱和骨盆病变有疼痛，但是附肢骨骼则没有。无BRAF V600E突变，部分患者MAPK通路基因突变，包括KRAS和MAP2K1，从而可以应用MEK抑制剂靶向治疗。

参考文献：

NEJM 2024;391:1140-1151.