静脉曲张发病机制的新认识

1.肥大细胞（MC）浸润

近年来对MC的认识有了较大进展，认为MC浸润在静脉曲张的发病中起作用，且是通过释放介质作用的，但其具体环节仍不清楚。MC普遍存在于结缔组织，包括血管壁中，它产生、储存和释放各种血管活性物质，包括组胺、血小板活化因子（PAF）、白三烯、前列腺素、类胰蛋白酶、胃促胰酶和多种细胞因子。组胺能使局部的血管通透性增加及血管平滑肌细胞增殖；类胰蛋白酶分裂肽键和酯键导致局部血管损伤及血管壁的软弱而引起静脉曲张的形成；胃促胰酶是目前已知最强有力的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转换酶，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可促进VSMC的增殖。MC释放的细胞因子与炎性细胞的增生、分化、迁移、趋化及活化有关，这些细胞因子可促进T细胞及其他白细胞分泌细胞因子，放大生物学作用，这种现象称为MC—白细胞因子级联效应。Yamata等研究下肢静脉曲张中MC的浸润，结果发现曲张静脉组MC数明显高于对照组。袁平等也有相似的研究结果报道。

2.基因与细胞凋亡

有研究表明大隐静脉曲张发病过程中伴有多种分子生物学改变，多种基因参与了这一疾病过程，这对探讨其发病机制有着广泛的临床意义。杨军等采用基因芯片技术筛选大隐静脉曲张发生、发展过程中的差异表达基因，结果表明：曲张大隐静脉瓣膜区中有上百个基因发生了分子生物学改变，总计有168个差异表达基因，有细胞凋亡基因、原癌基因和抑癌基因、细胞骨架和运动蛋白相关基因、细胞信号和传递蛋白基因等。凋亡基因表达广泛下调，而细胞增殖相关的信号传导基因表达却明显增强，证实凋亡/增殖机制的失衡是静脉曲张发病的重要分子机制之一，这与 Ascher等的免疫组化研究结果基本一致。原癌基因表达有所增而抑癌基因表达却明显减少，提示组织细胞的异常增生参与了静脉曲张的发病过程。袁平、杨镇等研究证实，原癌基因c—fos在曲张静脉中表达增强。细胞骨架以及代谢相关的差异表达基因明显增多则可能提示静脉各成分的代谢存在着功性异常。殷恒讳等对PDVI患者曲张大隐静脉管壁组织中DMN及其基因表达水平进行检测，发现DMN在曲张大隐静脉管壁组织中表达量显著降低。他们还证实PDVI患者中大隐静脉曲张中 KIAA0353基因的表达缺失。细胞凋亡作用和Bcl-2基因表达抑制与原发性下肢深静脉功能不全的大隐静脉曲张发病密切相关。乔正荣等的研究表明，血管管壁胶原含量增加和中膜平滑肌细胞凋亡，在静脉血管重构和静脉曲张发生、发展中起着重要作用。

3.激素

Travers等认为，曲张静脉壁的组成有一种静脉高压的动态反应。性激素在细胞外基质蛋白的合成与转化中的作用是明显的。静脉曲张在妊娠期间较常见，妊娠期间，当雌激素水平提高时，大的静脉曲张可能在下肢中发生。在分娩之后，随着性激素水平的降低，静脉曲张也随之消失，这种在女性静脉曲张中呈现增长频率的现象从另外一方面也证明了激素参与静脉曲张的病理生理过程。但其他因素例如胎儿大小、胎位也都能导致髂静脉压力、容积的增高，从而影响静脉曲张的出现及严重程度。另外，激素代谢与静脉病变相关，但这种变化可能受前列腺素例如血栓素A2（TBA2）和类固醇激素的影响。李南林等研究证实了在大隐静脉的内膜及中膜的核区存在有性激素的表达。

4.基质金属蛋白酶（MMPs）

MMPs是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得及名，其家族成员具有相似的结构，流行病学的研究表明，静脉曲张的发生涉及遗传因素，大多数学者认为遗传是静脉曲张的内在因素，而出现症状的进展是由于环境因素进一步作用的结果。患有下肢静脉曲张患者上肢静脉也有反常扩张，表明静脉曲张是一个系统性疾病。一些研究也表明，在某些遗传病理条件下，如马方综合征、皮肤松垂、弹力纤维假黄瘤等皮肤中，基质蛋白完整性的丧失反映了主要血管如主动脉中相似的改变。 Sansilvestri-Morel等认为，静脉曲张患者血管周围皮肤细胞的培养将出现同血管组织一致的胶原合成失调。而MMPs检测的果显示，在静脉曲张中，只有 Pro-MMP2较高； ProMMP1、MMP2、 TIMP1、TIMP2的含量两组中没有显著性差异

下肢静脉淤血和静脉压增高被认为是静脉壁结构重塑的启动因素，在静脉淤血和高压时MC被激活释放各种介质，刺激白细胞与内皮细胞黏附，进而白细胞浸润以及各种生长因子的释放，最终诱发血管壁重塑。 Jacob等最近在临床研究中检测了静脉曲张血液淤滞时血液与管壁作用的中间标志物，在对比了静张患者曲张静脉段血液与自身上肢静脉血液中生物标志物含量的变化，发现在平卧时，曲张静脉血中氧分压较上肢中的高，而当站立时，下肢静脉处于淤滞状态，曲张静脉血中的氧分压比上肢同样条件下低。更为突出的是，在非淤滞状态下，曲张静脉段血液中 ProMMP9的活性就远比自身上肢血液中高，而在淤滞状态下，曲张静脉静脉血中 ProMMP9比非淤滞时上升达51%，上肢中 ProMMP9却没有因体位改变而变化。由于 ProMMP9储存在第二、三级多形核中性粒物胞颗粒（PMN）中，并且当受到低水平的刺激即可脱壳粒释放 ProMMP9，因此这结果进一步证明PMN参与静脉曲张血管重塑启动过程，但具体作用机制仍不清楚。

—实用静脉曲张治疗学