结直肠癌肝转移的预后因素

一、介绍

全世界每年大约发生1,200,000例结直肠癌病例。它是最常见的肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。这些患者中有一半将在2年内发生肝转移，而25％将同时发生，这是结直肠肿瘤最常见的扩散部位和三分之二的死亡原因[1]。

治愈的可能性包括对转移性肝病灶的R0切除，可以将非手术患者的5年生存率从11％转变为38％-58％，随着多模式治疗的发展，治疗效果也会越来越好。但是，根据患者的特征、原发性和转移性肿瘤的特征以及肝外疾病的存在和数量，该患者群体的预后差异很大，并且治疗方案也有所不同。

自从首次发表了证明肝切除术对转移性病变有益的论文以来，研究转向了对预后因素的研究，以确定哪些患者可以从手术切除中收益，使其从仅需接受单独姑息治疗中排除。研究人员开发了有助于对风险分层和选择治疗方法的预测模型，其中最重要的是Fong和Nordlinger等人在20世纪90年代末发表的模型。

这些研究基于20世纪80年代末收集的数据，其中一些已知的预后因素尚未研究，例如遗传肿瘤特征和多模式治疗的影响。2015年，Schreckenbach等人回顾性应用Fong等人和Nordlinger等人的风险评分，来评估接受新辅助化疗的患者，发现这些评分在这种情况下失去了有效性。考虑到全身治疗和局部治疗（门静脉栓塞、两期肝切除术、化疗栓塞和射频消融）的发展，其他文章质疑这些风险评分在当前情况下的有效性。

在本章中，我们将评估结直肠癌肝转移的预后特征，综合考虑肿瘤生物学和遗传学研究研究、多模式治疗和经典的分期因素外的系统治疗、肿瘤负荷和手术特征等。从理论上讲，我们将这些因素分为与患者相关因素、与原发肿瘤相关因素、与肝脏病灶相关以及与肝外转移性病灶相关的因素。

二、与患者有关的因素

考虑到至少要进行全身治疗和大手术的完整治疗随访，良好的表现状态是必不可少的，因此可以推断出，患者临床条件越好，其治疗率越高，疗效越好，预后也越好。多变量分析中，临床状况和合并症与较差的总生存期相关的研究证实了这一假设，尽管它们与更少的无病生存时间没有关联[1，2]。

同样，年龄也是预后因素。Margonis等在多因素分析中发现，年龄65岁以上是整体生存的独立预后因素。使用60岁最为临界，Liu等人在单变量分析中发现仅1-3年和5年的总体生存率的预后相关，在多变量分析中没有影响[3]。

年龄也是一个有争议的因素，因为许多人认为实际年龄是孤立的，没有评估功能状况和脆弱性。当然，不应将其视为孤立的预后因素，而应将其视为术前决策中的一项，这意味着在发生更严重并发症的情况下，临床储备和恢复能力可能会下降，而不仅仅是排除因素本身。

术中和术后并发症不仅与外科手术的大小和肿瘤特征有关，而且与患者的临床状况有关。在巴西癌症中心进行的一项研究中，Salvador等人根据Clavien-Dindo分类评估了术后并发症及其预后影响。轻度并发症（Clavien-Dindo1和2级）的患者5年总生存率为70.1％，而严重程度较高的并发症（Clavien-Dindo3和4）的患者50.2％。在3级和4级并发症的患者中，多变量分析发现相同的趋势，危险比为2.7。然而，没有发现这些患者与无病生存率呈负相关。正如其他研究所解释的那样，该发现似乎表明术后并发症的发生是由于全身/免疫学改变而不是肿瘤本身发展所致的结果恶化。传统上与手术效果较差有关的另一个事实是输血，这与90天时较高的术后死亡率和较高的术后肝衰竭发生率有关。

三、与原发肿瘤相关的因素

众所周知，即使被切除，原发性结直肠肿瘤的分期和生物学特性也会影响转移性疾病患者的预后。但是，这些影响是可变的，某些特性的影响要大于其他特性。

原发性肿瘤的T分期作为具有肝转移的结直肠肿瘤患者的预后因素受到质疑。尽管有证据表明T3–T4患者的无病生存期较短，但多数研究并未发现更晚期T分期而可接受肝转移切除术的患者总体生存期不良[3]。

原发性肿瘤的淋巴结状态是结直肠癌肝转移患者的常见预后因素。在对肝切除术患者预后因素的系统回顾中，Spelt等人将淋巴结阳性描述为最常被引用的预后因素之一。Creasy等人在斯隆·凯特琳纪念癌症中心随访10年后分析了预测接受肝切除术患者治愈的因素后，发现原发肿瘤的淋巴结阴性是一个相关因素。从同样的意义上说，Liu等人在研究不适合手术的患者时，发现阳性淋巴结状况与1、3和5年生存率较差相关。

原发肿瘤的组织学分化程度是这些患者与预后相关的另一个因素[3]。然而，Acciuffi等人通过对22年来接受充分手术切除的单个肝转移病灶患者的分析，发现组织学分化对预后没有影响，并且可以表明，即使在不良的组织学类型中，对低瘤荷的病灶进行适当的切除似乎可以克服影响较小的因素[2]。

手术时肿瘤标志物升高（CEA和CA19-9）是公认的预后因素。多年来，Margonis等分析了CEA的预后意义，发现它仍然是一个重要的预后因素[3]。在A.C. Camargo癌症中心进行的一项研究中，CEA仍然是总体生存率和无病生存率的预后因素。此外，接受肝切除的患者术后CEA值>15也显示出独立的复发因素。

结直肠肿瘤的遗传特征已在多项研究中得到阐明。表皮生长因子受体（EGFR）级联反应中涉及的关键分子似乎在全身治疗的反应中很重要，并是重要的预后因素。在这些肿瘤中，以不同的频率鉴定出KRAS、BRAF、MEK、PI3K和PTEN基因中的突变，这些突变具有不同的预后重要性。

在结直肠癌肝转移中最常见的突变是KRAS，范围从25％到52％。在分析可切除的肝病灶的患者时，KRAS突变是总体生存和无病生存的负预后因素，将野生型KRAS总生存预期从70个月降低到突变患者的19-50.9个月。在无法切除的肝脏病变中，KRAS突变还与较差的总生存率和无病生存率相关[3，4]。

可切除肝脏病变患者的BRAF突变范围为0至9.1％。在无法切除的患者中，这种患病率更高，因为这些患者中的大多数在诊断时都患有晚期疾病。综合分析，突变的BRAF患者（V600E和非V600E）的总体生存期和无病生存期均较差。然而，单独分析，BRAF V600E突变预后明显较差，复发风险更高，在某些队列的人群中甚至是最重要的预后因素。相反，如果单独进行分析，则非V600E突变会失去其预后价值。有趣的是，当暂时分析这些结果时，BRAF突变在肝切除术后的第一年成为重要的预后因素，在此期间后，其重要性将降低[3，5]。

其他研究证实了KRAS突变的预后意义。Vauthey等的研究表明，接受化疗然后进行肝切除的突变KRAS患者总体生存率和无病生存率均较差，并且在更短的时间内出现肺部复发。同一小组分析了524例具有治疗目的的肝切除患者，发现突变KRAS患者预后较差的三个主要因素（淋巴结阳性、术前化疗超过7个周期以及肝肿瘤>3cm）。具有三种危险因素的突变型KRAS患者的总体生存率从72个月减少到21.5个月，因此在这种高风险的环境中不鼓励进行肝切除术。

TP53和PI3K的突变在这些患者中占很高比例，并且单独来看，似乎对可切除的结直肠转移患者没有预后影响。另外，在无法切除的患者中，p53突变与较短的总生存期和对氟尿嘧啶的治疗反应较少有关。对于接受放射栓塞治疗的PI3K突变患者亚组，其局部无病生存率更高，表明该亚组可能具有放射敏感性[4]。

至于原发肿瘤的侧向性，右半结肠肿瘤（从盲肠到横结肠的前三分之二）具有不同于左结肠肿瘤的胚胎学起源，因此具有独特的临床和分子特征。最近的随机试验表明，在患有转移性无法切除肿瘤的患者中，原发性右半结肠癌患者的预后较差，导致总生存期和无进展生存期较差，并且对化疗的客观反应较差。已知一些在右半结肠肿瘤中更常见的肿瘤遗传学特征与对化疗的不良反应有关：BRAF突变、MSI-H和ERCC1表达，至少部分解释了姑息化疗患者的最坏结果。

在获得这些结果之后，一些研究试图阐明在接受肝切除术的转移患者中原发肿瘤的位置是否也具有预后效果。从理论上讲，在这些情况下全身治疗的重要性相对较小，从而将两组遗传特征之间的差异减至最小。几项研究发现，原发肿瘤的位置对结直肠肝转移中接受肝切除术的组没有预后影响。

四、肝肿瘤相关因素

与转移性肝肿瘤相关的几种因素与结直肠肿瘤患者的预后有关。其中一些因素可能与预后不良有关，例如肝结节的数量和大小、无病间隔和切除切缘。但是，这些因素在不同情况下具有不同的重要性。

分析和讨论了大肠转移的几种组织学特征，并将其作为预后因素。血管、淋巴、神经和胆管的浸润以及纤维化的包膜的存在是一些被研究的因素。在这些因素中，肝内淋巴管浸润与较低的总生存期有关（41.9个月比61个月），尤其是有血管浸润总生存期更低（28.1个月比62.2个月）。

几项研究把肝肿瘤的数目作为预后因素，与其他因素（如手术切缘和可切除性）无关。但是，确定的结节个数的临界点是可变的，范围从2到7个。同样，最大结节的大小、左右半肝都有病变、和累及多个节段也是影响整体生存和复发的不良预后因素。

从解剖学的角度来看，一些研究试图将肿瘤位置作为预后因素。在可切除的患者中，中心转移与较早复发和较低的总体生存率相关，而与其他因素无关。但值得注意的是，这些数据颇具争议。

在大多数研究中，原发性和转移性疾病之间的间隔是已知的预后因素。但是，转移性疾病的时间间隔是有一个存在争议的话题。关于界定共时性或异时性疾病的临界点存在差异，其中最常用的是6个月。但是，在大多数研究中，对共时性和异时性疾病的定义似乎没有那么多的预后影响，这表明在6或12个月的临界点之间可能没有这种相关差异。从预后的角度来看，对于多数情况，12个月转移性疾病的间隔似乎是一个更现实的临界点。

历史上，完全手术切除（R0）是治愈接受肝切除患者的决定性因素。几项研究表明，切缘阴性对于获得更大的治愈机会和更长的无病生存期十分重要 [3]。在时间分析中，R0手术切缘，随着时间的流逝，作为积极的预后因素而逐渐增加，这是从肝切除术后第二年开始的最重要因素。最近的一些研究发现，一个重要的相反的结论是，在现代化疗方案时代，接受R1和R0切除的患者之间的治愈率相似（18％对23％），证明了范式转变的可能途径。同样，在特定的亚组中，手术切缘似乎失去了预后的重要性。在KRAS突变的患者中，R0与R1的肝切除术相比，不能提供更好的预后，因为大于1-4mm的切缘似乎对这些患者没有好处[4]。然而，在这些患者中，解剖切除似乎可以在5年时获得更好的无病生存期，但在其他亚组中未发现这种结果[6]。

五、结论

结直肠癌肝转移患者的治疗对涉及的各个专业提出了治疗挑战。随着时间的流逝，治疗选择已经增加，并提高了治愈率和无病生存期。同时，相关的预后因素也取得了很大进展。已知这些患者具有非常独特的分子和遗传谱，对这些患者亚组的研究进展带来了更多的个性化预后信息，并根据他们的遗传和分子特征将其个性化。

六、参考文献

1. SiberhumerGR,PatyPB,DentonB,etal.Long termoncologic outcomes for simultaneous resection of synchronous metastatic liver and primary colorectalcancer.Surgery.2016;160(1):67–73.

2.AcciuffiS,MeyerF,BauschkeA,etal.Analysisoffactorsafterresectionofsolitarylivermetastasisincolorectalcancer:a22yearbicentrestudy.JCancerResandClinOncol.2018;144:593–9.

3.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.Prognosticfactorschangeovertimeafterhepatectomyforcolorectallivermetastases.AnnSurg.2018;20(20):1–9.

4.TsilimigrasDI,StathopoulosIN,BaganteF,etal.ClinicalsignificanceandprognosticrelevanceofKRAS,BRAF,PI3KandTP53geneticmutationanalysisforresectableandunresectablecolorectallivermetastases:asystematicreviewofthecurrentevidence.SurgOncol.2018;27:280–8.

5.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AssociationofBRAFmutationswithsurvivalandrecurrenceinsurgicallytreatedpatientswithmetastaticcolorectallivercancer.JAMASurg.2018;153(7):E1–8.

6.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AnatomicalresectionsimprovediseasefreesurvivalinpatientswithKRASmutatedcolorectallivermetastases.AnnSurg.2017;266(4):641–9.