第十二章 结直肠癌肝转移患者的治疗决策

一、引言

首先介绍几个概念及其定义，这些概念将在本章中使用。

1，诊断时机

结直肠癌是一种潜在的致命疾病，肝脏是最常见的转移部位。根据定义，同步转移（SM）是指患者在原发性疾病同时出现转移性肝病的情况。SM代表远期生存率较差的不良疾病。对于这些患者，标准方法包括切除大肠原发肿瘤，辅助化疗，然后切除肝脏肿瘤。其他方法有伴随法和逆向策略（图12.1）。

异时性肝转移可分为早期异时转移或晚期异时转移，这取决于它们是在诊断结肠直肠肿瘤或者接受手术后在12个月内还是大于12个月发现的。可切除的异时性肝转移瘤可以直接切除而不需要化疗，特别是在体积小、数量少的情况下。传统的治疗策略如图12.2所示。

图12.1同步肝转移的治疗

图12.2异时性肝转移瘤的治疗

2．可切除性

结肠直肠癌肝转移患者在表现时分为三类：可切除、潜在可切 除和不可切除。以下各节介绍了每种情况。

3. 同步肝转移

在诊断结直肠癌时，20-25%的患者存在转移性疾病[1]，肝脏是主要的转移部位。15-20%的患者同时发生肝转移，其中70-80%为肝局限性转移。要区分同步转移和异时转移并不容易，因为大多数原发性肿瘤治疗后发生转移的患者在诊断时可能已经有转移。事实上，根据定义，所有的转移都是同步的，不管它们在诊断时是隐匿的还是可检测的。因此，同步结直肠癌转移应定义为与原发肿瘤“同步”检测发现的转移瘤（多数指目前常规使用的影像学检查）。

众所周知，同步检测到的结直肠癌转移性疾病预后较差[2]。在1个月或1个月内被诊断为转移的患者的总生存率低于原发肿瘤诊断后12个月以上确诊转移的患者。事实上，同步转移的存在已经被纳入肝转移切除术的预后评分系统中，比如Fong评分。除了比异位性疾病更具侵袭性外，同时性肝转移还增加了手术步骤的复杂性。病人可以同时接受原发性肿瘤和肝转移瘤的切除，或分期切除，包括结直肠优先（经典）或肝优先（反向）步骤。当同时切除时，通常先进行肝脏切除。如果在肝脏手术中出现重大并发症（如出血或临床不稳定）或肝切除超出计划，则应推迟结直肠切除，采用分期手术。当进行大型肝切除术（切除>3个肝段）时，同时切除比分期切除具有更高的发病率（36.1%：15.1%）和死亡率（8.3%：1.4%）。然而，一些研究表明，同期和分期结直肠癌转移性肝切除术的住院时间和围手术期死亡率是相似的。此外，同时进近可显著降低总成本。两种策略都能确保相似的肿瘤预后。

不幸的是，没有随机研究的数据来帮助指导可能需要手术治疗的同步结直肠肝转移的治疗决定。专家们只有一个普遍的共识：多学科的讨论是必要的。许多因素在同步性疾病决策中起作用，如疾病负担、症状的敏感性、肝转移的可切除性、原发肿瘤的位置、RAS和BRAF状态、伴发疾病和年龄。它们都可能影响原发性肿瘤和转移瘤手术切除的时机和顺序以及化疗方案的选择。

大多数肿瘤学家考虑对新近诊断的可切除的同步性疾病进行初始化疗，以便在手术前评估癌症生物学特性。在全身治疗期间发展为进行性疾病的患者不能从手术中获益，因此可以免于手术。

在缺乏随机对照试验的情况下，大多数建议来自专家的意见、生物学原理和个人经验。

• 转移情况分类：

根据肝脏可切除性、原发性肿瘤位置和原发性肿瘤症状的存在，共有6种结肠直肠癌肝转移情况：

1. 1. 明显不可切除的（不是可转换治疗的患者）—无症状原发肿瘤

• 结肠癌或上段直肠癌：这些患者通常采用全身治疗，考虑化疗方案的选择、RAS状态、BRAF状态、表现状态、年龄和不良事件概况。原发性肿瘤切除仅适用于出现出血、梗阻或穿孔等症状的患者。先前的研究表明，7%-20%的转移性结直肠癌患者最终将需要对原发肿瘤进行紧急手术干预。尽管如此，在无法切除的转移性疾病中，关于一期切除的益处仍然没有可用的随机试验数据。

•中低位直肠癌：系统疗法的概念同样适用于直肠原发肿瘤。在大多数情况下，不能因局部治疗从而导致化疗开始时间推迟，因为全身治疗的有效率很高，而且一线方案治疗后很少疾病会迅速进展。例外情况是转移性疾病负担较轻和巨大（但无症状）直肠肿瘤的患者，这种情况下有很高的长期总生存率的可能性，因此，患者可以受益于最初的肿瘤治疗，以防止症状进展出现盆腔相关病变。在这种情况下，传统加氟嘧啶的放化疗或短程放疗在全身治疗开始前是合理的，并考虑在某一点上进行手术。另一方面，有大量全身转移瘤和无症状的小直肠肿瘤的患者在原发肿瘤引起明显症状之前更容易死于全身疾病。在这些病人中，全身化疗通常是最合适的，如果需要，局部盆腔治疗只用于姑息（图12.3）

图12.3明显不可切除无症状原发肿瘤的治疗

2. 明显不可切除（不是转化治疗的适应证）—有症状的原发性肿瘤

•结肠癌或上段直肠癌：这些患者应在考虑开始全身治疗前切除原发肿瘤，以避免与原发肿瘤相关的并发症。术后，根据RAS状态、BRAF状态、表现状态、年龄和不良事件情况来指导全身化疗。考虑使用贝伐单抗时，由于愈合问题，从手术到使用至少需要6周时间。

•中低位直肠癌：对于穿孔肿瘤患者，需要立即手术，然后进行全身治疗。对于出血过多的患者，在开始全身性治疗之前，最好先进行放化疗或短程放疗，然后再行手术或不手术。然而，对于有梗阻症状的患者，手术干预的类型取决于全身疾病的体积。对于转移量大的患者，建议采用转移结肠造口后再行全身治疗。另一方面，对于全身性疾病量小的患者，短期放疗后行根治性手术，再行全身性治疗，可获得较好的盆腔控制效果。原发性肿瘤治疗后，应开始全身治疗（图12.4）。

图12.4明显不能切除有症状的原发性肿瘤的治疗

3. 不可切除（但可能转化为可切除的）—无症状的原发肿瘤

•结肠癌或上段直肠癌：这些患者应首先接受最佳化疗（二联或三联生物制剂）。最佳的系统性联合治疗取决于RAS和BRAF状态，以及双侧性的存在。对于健康的病人和那些有RAS或BRAF突变的肿瘤，三联（FOLFOXIRI）加或不加贝伐单抗与更高的反应率相关。对于那些患有RAS和BRAF野生型癌症的患者，可以使用双重疗法结合抗EGFR治疗或FOLFOXIRI加或不加贝伐单抗。尽管FOLFOXIRI联合抗EGFR治疗RAS和BRAF野生型肿瘤非常有前景，但仍有必要对这种联合治疗进行更多的研究，而且到目前为止，还不能常规应用。评估化疗反应的最佳时机可能是每8周一次。一旦肝转移瘤可切除，应立即进行手术以避免化疗引起的肝毒性，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪变性、小叶中心坏死和窦性改变。肝切除术应在化疗和帕尼图单抗或西妥昔单抗完成后至少推迟4周，如果贝伐单抗是治疗的一部分，则应延迟6-8周。建议采用反向手术策略，在原发肿瘤前切除肝转移灶，主要是因为这种情况下肝脏广泛受累。一期手术不应进行，除非有局限性肝病和“易于切除”的原发肿瘤。在大多数回顾性研究中，同时进行的手术包括更少、更小、更常见的是单叶结直肠癌肝转移，因此建议只有在涉及轻微肝切除的情况下才应同时进行手术，而对于最初无法切除的疾病患者通常不这样做。同时进行主要肝切除术的手术只能在经过严格筛选的病人和经验丰富的肝胆外科团队中进行。

如果能完全切除肿瘤，大多数肿瘤医师更愿意完成6个月的全身治疗。与微转移总体生存获益相关的唯一药物是氟脲嘧啶和奥沙利铂。因此，尽管术前使用了伊立替康和/或靶向治疗，但术后我们使用FOLFOX或XELOX化疗6个月。虽然没有循证医学证据支持在切除后使用靶向治疗，但如果一个方案在术前非常有效，则在术后使用相同的方案。

•中低位直肠癌:系统疗法的概念同样适用于直肠原发肿瘤。对于cT1-2cN0型直肠早期肿瘤，不需要RT，与结肠癌的概念相同。然而，对于体积大但无症状的直肠原发肿瘤，一旦肝转移可切除，应采用短期RT +反向策略(肝脏优先手术后再行直肠原发病灶切除)，以降低局部复发风险。由于直肠手术在技术上比结肠手术更具挑战性，发病率和死亡率也更高，大多数患者更喜欢肝脏优先的策略，其次是直肠肿瘤切除。然而，一些研究表明，在病例数大的中心，直肠联合肝切除是安全的 (图12.5)。

图12.5对不可切除(可转化为可切除)无症状原发性肿瘤的治疗

4. 不可切除(但有可能转换为可切除)-有症状的原发肿瘤

•结肠或上段直肠癌:患者在考虑行全身治疗前，应先切除原发肿瘤，避免引起与原发肿瘤相关的并发症。一旦肝转移可以切除，就需要进行手术，然后再进行氟脲嘧啶和奥沙利铂共6个月的化疗。在因出血、穿孔或梗阻而紧急切除结直肠时，不应同时进行肝切除，因为除了会增加发病率外，还可能增加远处转移的几率[3，4]。

•中下位直肠癌:在肿瘤穿孔的患者中，必须立即手术，然后进行系统治疗。对于出血过多的患者，在开始全身治疗前最好先行放化疗或短期放疗，然后再行手术治疗。然而，对于有阻塞性症状的患者，手术干预的类型取决于全身性疾病的体积。对于那些转移量大的患者，结肠造口治疗后积极的全身治疗是必要的。另一方面，对于系统性疾病量小的患者，短期RT术后根治性手术，再进行系统性治疗可能会更好地控制盆腔病灶。原发性肿瘤治疗后，应开始全身治疗(图12.6)。

图12.6不可切除（可转为可切除）有症状原发肿瘤的治疗

5. 可切除肝脏疾病和无症状原发性肿瘤

•结肠癌或上段直肠癌：对于可预先切除的结直肠癌肝转移瘤，没有“正确”的整合全身化疗的方法。在某些中心，如果肝转移瘤是可切除的，并且病人是无症状的原发性结肠癌，对于转移较少的医学上合适的病人，可以预先手术切除而不是初期化疗。另一方面，大多数中心倾向于在手术前进行全身性治疗，尤其是在有4个以上转移灶（除非全部局限于一个叶）、影像学怀疑有门静脉结受累或双叶叶病变的患者[3]。从全身治疗（氟脲嘧啶和奥沙利铂）开始而不是手术的策略可以评估肿瘤的生物学行为，避免徒劳的手术。在化疗期间病情恶化或肝外疾病发展的患者，其具有生物学侵袭性的肿瘤，而这些肿瘤不能从切除术中获益。对于可切除的肝转移瘤，大多数肿瘤学家根据EORTC试验，使用奥沙利铂（5-FU或卡培他滨）共6个月[4]。尽管作者的研究在术前和术后使用了6个周期的化疗，但大多数肿瘤医生和肝脏外科医生更喜欢在术前进行4个周期的化疗，然后再停药，以避免化疗引起的肝毒性。如果病情稳定或有反应，建议手术治疗。

•中低位直肠癌：最初，cT3/cT4和/或淋巴结阳性肿瘤患者优先接受全身治疗。如果患者在三到四个周期的化疗后出现部分反应或病情稳定，并且肝脏疾病仍然可以切除，那么这些患者可以考虑接受短程放疗，然后采用反向手术策略（肝脏优先入路）和全身治疗，直到完成6个月的治疗。另一方面，cT1/cT2阴性淋巴结肿瘤患者应首先进行全身治疗（氟嘧啶和奥沙利铂）。如果患者在三到四个周期的化疗后表现出部分反应或稳定的疾病，并且肝脏疾病仍然可以切除，那么这些患者可以考虑采用反向手术策略（肝脏优先入路），然后进行全身化疗，直到完成6个月的治疗（图12.7）。

图12.7可切除肝转移灶无症状原发肿瘤的治疗

6. 可切除肝脏疾病和有症状的原发性肿瘤

•结肠癌或上段直肠癌：这些患者在考虑开始全身治疗前，应先切除原发肿瘤，以避免与原发肿瘤相关的并发症。肝切除术可以同时在“容易的情况下”进行-低负担，结肠原发，或容易切除的上段直肠病例。在其他情况下，应在原发性肿瘤切除后开始CT检查。如果经过三个或四个周期的化疗后病情没有进展，则应进行肝转移切除术，然后完成长达6个月的全身治疗。采用肝优先策略可能会延迟原发肿瘤的切除，并增加结直肠肿瘤相关并发症的风险[5]。

•中低位直肠癌：如果患者出现穿孔肿瘤，应立即对原发病灶进行手术，然后用氟嘧啶和奥沙利铂进行全身治疗。如果在三到四个周期的化疗后，没有证据表明不能控制病情，则应在完成6个月的化疗后进行肝转移切除术。然而，如果最初表现为梗阻性肿瘤，则应立即进行结肠造口术，然后进行全身治疗。如果经过三到四个周期的化疗后没有疾病进展，应指示短程放疗。术后采取逆策略（先肝肿瘤切除，后切除原发肿瘤），最后用氟脲嘧啶和奥沙利铂进行全身治疗，直至6个月结束。另一方面，如果主要症状是出血过多，则短程放疗后用氟脲嘧啶和奥沙利铂进行全身治疗是较好的。但是，如果肝脏转移性疾病仍然可以切除，则患者应接受逆向手术（先肝手术，然后直肠原发肿瘤），然后进行全身治疗，直到6个月结束（图12.8）。

图12.8可切除肝转移灶有症状原发肿瘤的治疗

三、 参考文献

1. Nordlinger B, V an Cutsem E, Rougier P , Köhne CH, Ychou M, Sobrero A, etal. Does che-motherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer. 2007;43(14):2037–45.

2. Nordlinger B, Guiguet M, V aillant JC, Balladur P , Boudjema K, Bachellier P , et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Française de Chirurgie. Cancer. 1996;77(7):1254–62.

3. Kopetz S, V authey JN. Perioperative chemotherapy for resectable hepatic metastases. Lancet. 2008;371(9617):963–5.

4. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GL, Schlag PM, Rougier P , et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208–15.

5. Jegatheeswaran S, Mason JM, Hancock HC, Siriwardena AK. The liver-first approach to the management of colorectal cancer with synchronous hepatic metastases.JAMA Surg.2013;148(4):385–91.