结直肠癌肝转移患者肝切缘阳性有何影响？

一、介绍

许多结直肠癌患者会发展成转移性疾病，而大部分在肝脏中。不幸的是，即使采用扩展标准，大多数结直肠癌肝转移（CRLM）患者也无法切除，只有约25％的可能切除。肝切除术是与长期生存相关的唯一疗法之一，据报道5年生存率为50–60％。随着外科手术技术的进步和更新的化疗方案，可能有更多的患者可以进行切除术，其中包括一些过去被认为无法切除的患者。然而，即使采用这种方法，其目的仍然是在保留足够的功能性肝组织的同时去除所有明显的肉眼可见的转移性疾病。虽然可以实现长期生存，但预后可能会有所不同。现已发现一些临床病理因素是生存的独立预测因素，包括转移的数量和大小、术前CEA、无病间隔、原发肿瘤淋巴结状况和组织学分级。切缘状态和宽度在历史上也一直是重要的预后因素。但是，最近的研究挑战了切缘靠近肿瘤或镜下阳性（R1）切除术对预后存在影响的观点。理解这一点特别重要，因为这可能是外科医生可以控制的一个因素。在本章中，我们将讨论肝切除术后边缘阳性和最佳宽度对CRLM的影响。

二、切缘阴性的定义

查阅有关此主题的文献时面临的问题之一是CRLM中切除切缘的定义各不相同，尤其是在定义“切缘阳性”或R1切除时。 具体来说，有些将R1定义为实际的肿瘤组织学浸润切缘（显微镜下可见切缘肿瘤浸润），而另一些将R1定义为边缘宽度<1mm [1]。 最近的研究表明，边缘受累或≤1mm患者的总生存率与边缘宽度> 1 mm的患者相似，建议将R1定义为边缘宽度<1 mm [1] 。 然而，报告切缘状态对结果影响的研究却有所不同，或者尚未做出这种区分。

三、R0切除的重要性

肿瘤外科手术的关键原则是在切缘阴性的前提下清除所有病灶。确实，显微镜下切缘阳性对预后的影响已在其他恶性肿瘤中得到了明确证明，包括乳腺癌、胰腺癌和直肠癌。 显然，CRLM切除不完全、切除后肿瘤有肉眼残留（R2）与较差的预后相关，但R1切除CRLM后可改善预后的有力证据仍然不确切。在某种程度上，这可能是因为长期预后常常受其他肿瘤预后因素的影响，而与边缘关系不大。切缘阳性的患者通常患有更为广泛的疾病，因此疾病生物学状态也较差。

在对18项回顾性研究的meta分析中，与接受R0切除的患者相比，接受R1切除的患者的5年总体生存率较差（数据合并后的HR：1.60；95％CI：1.46-1.75）。 相反，De Haas等人认为，在当前有效的化疗时代，预期的R1切除术不应成为手术的禁忌症。在一项比较202个R1切除与234个R0切除的研究中，中位随访40个月后，各组之间的5年生存率没有差异（R0 61％对R1 57％，P = 0.27）。R1组（28％）的肝内复发率高于R0组（17％，P = 0.004）。

较权威的肝胆中心最近的报告指出，在患有双侧或最初无法切除的疾病的患者中，R1切除的发生率在10％至30％之间，常常超过50％，反映了CRLM的外科治疗积极性在不断提高[2，3]。有人认为并非所有R1切除病例的行为都相同。Vigano等人的结果表明，实质切缘阳性的患者比接受R0切除的患者局部复发率更高和生存率更差，而肝内血管分离CRLM从而实现R1切除患者的结局与R0切除术相当[3]。

与其他癌症手术相比，切缘状态在肝脏手术中可能不那么重要的原因也可能是由于与肝切除术相关的一些技术因素。病理学家在标本中看到，使用挤压技术或抽吸解剖器可能会获得更宽的切缘。在切除过程中，标本肝脏的某些破裂能会在切除表面导致肿瘤种植。此外，经常用双极电凝或氩气刀之类的能量装置治疗残留的肝切除表面，可能会获得2-5 mm肝组织的额外“消融”效果，这在病理学标本上是看不到的。与其他癌症切除术不同，目前尚未提倡在术中进行冰冻切片并切除R1切缘以将其转化为R0，因为它没有更好的生存优势。同样，对于CRLM进行R1切除后，也未有任何术后辅助局部治疗（例如放疗）的建议。

四、手术切缘的宽度重要吗？

传统上，除了获得阴性切缘以外，在切除CRLM时，有人还主张将阴性切缘的宽度作为一项重要的手术原则。过去，许多肝外科医生采用“ 1厘米法则”作为最佳切除的目标，若无法实现则视为手术禁忌症。最近，该标准已被一些人否定。大多数人都认为，如果所有的肉眼病灶被切除同时显微镜下切缘阴性，这个切缘是足够的并且具有相对有利的结果。至于R1与R0的争议，在定义、测量标准和病理变异性上的挑战，这些因素会影响到切缘宽度并进而影响到肿瘤预后。

在对34项研究的meta分析中，显示出更宽的切缘（>1cm对<1cm）与3年（合并RR= 0.86; 95％CI：0.79-0.95）、5年（合并的RR= 0.91；95％CI：0.85-0.97）和10年总生存期（合并的RR= 0.94; 95％CI：0.88-1.00）的改善相关[4]。同样，Are等人在一项大型的单中心回顾性报告中对1019名患者进行了研究，表明边缘宽度<1–10mm和>10mm的患者中位生存期分别为42和55个月。随着边缘宽度的增加，生存期逐渐增加，在25mm处达到平台并有两个拐点：一个在0mm处，另一个在10mm处。在调整切除类型、肿瘤的数量和大小、输血和淋巴结疾病后，发现边缘宽度>10mm是存活的独立预测因子。在这项研究中，他们得出的结论是，尽管达到1 cm的切缘是可取的，但这并不能否定更为狭窄切缘的患者提供手术的可行性，因为该组患者的长期结局仍然良好。其他人质疑这个问题的研究人员无法证明边缘宽度对生存的影响。在一项针对557例患者的多中心研究中，根据边缘宽度没有发现复发或生存率差异。值得注意的是，在这项研究中，边缘的局部复发率较低，边缘阴性的患者的复发率为2–5％。在另一项研究中，Hamady等人在对两个主要肝胆中心接受CRLM切除的2715例患者的分析中发现，切缘超过1mm并不能扩大生存优势，主张1mm切缘是可以接受的手术标准。

为了实现R0切缘，如果可以在不增加并发症的情况下进行转移灶的切除，则可能需要将切缘的宽度达到1cm作为目标。该目标可能是有用的，因为通过争取获得更大的切缘，同时使没有破坏肿瘤完整的可能性更大。但是，显然，应根据最新的证据和当前的趋势来对根治性切除术进行调整。因此，外科医生已经舍弃了作为标准的1厘米法则，转而采用阴性切缘法则（≥1毫米）[5]。

五、结论

在与CRLM切除相关的预后因素中，手术切缘仍然是持续的争议点，特别是因为理论上这是外科医生可控制的因素。但是，如本章所述，近年来，对切缘状况作为结果预测指标重要性的强调显然已经减少。此外，有证据表明，手术边缘宽度在预测接受切除的患者的生存中意义有限。即使在现代文献中也无法始终证实实现R0切除的价值。外科医生应根据CRLM彻底安全地清除所有肉眼可见病灶的根治性切除目标，来评估可切除性，而不是一味地遵循“ 1-cm规则”甚至“ R0规则”。

六、参考文献

1. Wang J, Margonis GA, Amini N, etal. The prognostic value of varying definitions of positive resection margin in patients with colorectal cancer liver metastases. J Gastrointest Surg. 2018;22:1350–7.

2. Viganò L, Capussotti L, Majno P, etal. Liver resection in patients with eight or more colorectal liver metastases. Br J Surg. 2015;102:92–101.

3 Viganò L, Procopio F, Cimino MM, etal. Is tumor detachment from vascular structures equivalent to R0 resection in surgery for colorectal liver metastases? An observational cohort. Ann Surg Oncol. 2016;23:1352–60.

4. Margonis GA, Sergentanis TN, Ntanasis-Stathopoulos I, etal. Impact of surgical margin width on recurrence and overall survival following R0 hepatic resection of colorectal metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2018;267:1047–55.

5. Viganò L, Costa G, Cimino MM, etal. R1 resection for colorectal liver metastases: a survey questioning surgeons about its incidence, clinical impact, and management. J Gastrointest Surg. 2018;22:1752–63.