大肠癌肝转移可切除性的定义：技术和肿瘤学观点

一，概述

尽管超过50％的结直肠癌（CRC）患者在疾病过程中会发生肝转移，当前，仅只有不到25％的结直肠肝转移（CRLM）患者可以手术切除。目前，包括边缘阴性切除在内的多模式疗法是唯一与5年50％生存率相关的治疗策略[1]。因此，有必要努力提高CRLM患者的可切除率。目前，这些努力包括采用化学疗法进行积极的多学科管理、创新的手术策略和介入技术。

CRLM的可切除性应在三个不同的领域中得以定义，并且遵守分阶段方案，这对CRLM患者进行术前评估以及正确选择至关重要（图11.1）。 作为逐步评估的一部分，所有患者都必须接受全面的术前评估，首先从医学角度出发，然后从肿瘤学角度出发，最后从技术角度确定手术切除性，寻找合适的手术适应者。 适当的患者选择，再加上注重细节的护理，就可以保证安全而成功的肝切除术得以开展。

图11.1逐步评估结直肠肝转移患者可切除性的核心要素

二，确定可切除性的构成要素

1、核心医学评估

评估CRLM患者的第一步是从医学和生理学角度评估其可切除性。具体而言，一个患者只有具备耐受一次或多次腹部手术全身麻醉的能力，才能确保其肝脏疾病得到安全地切除。需要考虑的重要因素包括慢性合并症，潜在的肝功能损害以及急性感染或血栓形成。随着对具有多种受控合并症的患者可以耐受现代肝手术的认识越来越深入，在对所有已知合并症进行系统的审查后，应对鉴定出的合并症进行单独评估，以确定每种合并症的控制程度。考虑到在许多肝切除术中遇到的低中心静脉压麻醉和门静脉阻断对心血管系统的要求，心脏病和/或肺部疾病的病史尤为重要。必须对这类合并症进行彻底调查，因为控制不佳的心脏或肺部疾病会使患者面临术中和术后并发症的重大风险。

任何潜在的肝脏疾病也应纳入考虑。 应查明慢性肝功能不全和/或继发于肝炎、饮酒/滥用或肥胖（即非酒精性脂肪肝疾病）的肝硬化病史。更确切地说，应该评估先前治疗对肝功能的影响。特别是，已知某些全身性化疗方案会引起肝功能障碍（例如，奥沙利铂诱导的血管变化和伊立替康诱导的脂肪变性）。根据患者肝脏功能障碍的严重程度，可能需要进行术前危险因素调整和/或术中增加预防措施，以确保安全手术并降低术后肝功能不全的风险。在某些情况下，患者肝功能低下可能会导致肿瘤无法切除。

最后，应确定是否存在急性疾病过程，例如感染或血栓栓塞性疾病。由于这些过程可能会增加麻醉和手术的风险，因此治疗方案应重新考虑。然而，延迟手术干预以治疗急性疾病会让疾病处于进展的风险，因此仅仅推迟手术来治疗上述的急性过程也不一定是最佳选择。

康复和围手术期医学的进步，使得从医学角度被认为可切除的CRLM患者的数量增加了。此外，微创技术利用率的提高和加速康复外科理念（ERAS）的提高使手术总体上更安全。也就是说，患者的选择仍然是最重要的，并且存在上述术前检查的辅助手段（例如，多种风险计算因子和脆弱指数），以帮助识别最佳状态的患者，使其接受围手术期风险较低的大手术。

2、患者年龄的考虑

先前的研究表明，年龄不是CRLM患者长期生存的重要预后变量。因此，在没有其他禁忌症的情况下，年龄本身不应被视为手术禁忌症。相反，应该将年龄视为一种警告信号，因为老年患者往往合并症数量增加，因此合并症控制不良的风险增加，从医学的角度来看，合并症可能被看作是手术禁忌症。通常，需要对手术的老年患者进行异常细致的筛选和选择。

尽管对所有考虑手术切除的CRLM患者都会进行全面的术前医学评估应包括对基础身体状况、认知和营养状况的评估，这些对于评估高龄患者尤其重要。通常使用可以在外科轻松使用的筛查工具（例如：握力、Timed Up and Go测试和Mini-Cog测试）和实验室评估综合起来对这些方面进行评估。这些评估的目的是检测虚弱程度，这与预测围手术期风险的增加，术后恢复的延迟以及从手术到恢复进一步的肿瘤治疗（RIOT）之间的时间间隔相关，这些因素已得到证明[2]。这些筛选工具还可以帮助确定容易纠正的危险因素，最终使更多的CRLM患者能够接受切除手术。对于不可治愈的危险因素的识别也很重要，因为应使患者了解此信息，以便就肝切除术的风险提供完全知情同意信息。

3、肿瘤可切除性评估

建立适合手术的健康条件后，评估CRLM患者的下一步是确定肿瘤的可切除性。这是指根据潜在的肿瘤生物学行为，选择可能从手术中受益的患者。尽管所有CRLM患者在肿瘤TNM分期系统中均被分类为IV期，但在该患者人群中观察到相当大的生存异质性。这种异质性与几个因素有关，包括患者特征、原发性肿瘤以及肝内和肝外转移性疾病等。一般而言，适宜做CRLM切除的患者肝外疾病应很轻，如果接受术前全身化疗，则应在影像学上证明病情稳定或有反应，并相应地有血清肿瘤标志物的降低。

肿瘤可切除性的评估涉及血清肿瘤标志物的评估和完整的放射学分期，可能包括内窥镜评估。血清肿瘤标志物（最常见的是血清癌胚抗原）的趋势可以反映疾病的严重程度或对术前治疗的反应。术前CEA水平明显升高（即> 200 ng / mL）表明早期复发的高风险[3]。同样，术前化疗期间CEA的急剧升高表明疾病的控制较差，可能是切除的禁忌症，而在治疗过程中CEA的水平降低则预示了更好的预后。不幸的是，多达30％的CRLM患者体内CEA水平正常。

放射学分期和内窥镜评估对于评估原发性肿瘤和转移性疾病都很重要。对于原发肿瘤，放射学分析和内窥镜检查评估有助于确定原发肿瘤部位是否已经完全治愈，或者不是，则能否切除。值得注意的是，CRLM患者的原发肿瘤位置和组织学分级均不是影响患者预后或长期存活的重要预测指标。然而，原发性肿瘤的分期可用于转移性疾病的风险分层。特别是伴有原发肿瘤区域淋巴结阳性的患者在肝转移瘤切除后更容易复发[4]。

放射学分期还用于量化肝转移和肝外疾病的数量和位置。对于接受术前全身治疗的患者，放射学研究还有助于评估对治疗的反应。CRLM的不良预后因素包括肝转移的数目较多（即> 3-5），双侧疾病以及最大肿瘤尺寸大于5厘米。相对于原发肿瘤，肝转移的诊断时机也是关键的预后因素。具体而言，同时转移通常的定义是距原发肿瘤诊断后不到一年的肝转移诊断，其生存期短于异时转移（距离原发肿瘤诊断大于一年）。

肝外疾病是公认的最有用的外科手术预后因素之一。近年来，对这种疾病的治疗方法有了新的评估。例如，从历史上看，非肺外肝病被认为是肝切除术的禁忌证。但是，一个在热灌注和肝切除方面都有丰富经验的法国大型研究小组发现，肝外疾病的数量比实际位置更能影响预后。此外，无论可切除状态如何，低肺转移负荷的存在都不再是肝切除的禁忌证。其原因是这些患者的发病率和死亡率很少与肺衰竭有关。两项评估肝和肺CRC转移影响的大型研究探究了同时切除这两种类型转移对预后的影响，发现其5年生存率为30％。

相反，转移到肝门淋巴结的疾病预后极差，在几乎所有肝门淋巴结阳性的手术患者中都发生疾病复发。同时，关于肝外转移疾病管理的共识性声明得出的结论是，没有确信的数据表明，用于转移性CRC治疗性肝门淋巴结清扫术可提高生存率。在高度选择的患者中，对于转移到其他肝外部位的患者而言，肝切除确实有效。这已通过几项大型回顾性研究得到了证实，这些研究评估了腹膜、肠系膜、腹膜后淋巴结和多个实体器官的切除。研究报告了5年生存率，范围从20％到28％不等，并且根据他们的结果发现，肝切除术联合肝外疾病的手术切除适合某些患者。

最后，肿瘤分子特征分析是一个快速发展的领域，在确定可切除性时必须考虑这一点。早期资料表明，在KRAS突变的肿瘤中，对EGFR抑制剂的反应较差[5]。最近的研究表明，KRAS基因内的各种突变位点可预测不同的临床行为和复发模式[6，7]。还研究了具有KRAS突变与TP53或PIKC3A突变结合的肿瘤。结果表明，与仅具有KRAS突变的肿瘤相比，具有TP53或PIKC3A突变的肿瘤显示出对全身治疗的反应较差，并且存活率降低。最后，在CRLM病人BRAF突变的研究中，虽然更少见，但其与外科手术后极早复发有关。未来，对肿瘤突变状态影响的进一步了解，可能使基于肿瘤突变谱的真正个性化的医学和外科治疗成为可能[8]。

4、预测模型和临床风险计算

应用上述肿瘤危险因素，多项回顾性研究开发了预测模型，以对转移灶切除后的生存进行分层[3]。在Fong等人的系列文章中，发现以下七个参数是预后不良的独立预测因素：（1）肝外疾病的存在；（2）阳性切缘；（3）与原发性CRC肿瘤相关的淋巴结转移；（4）无病生存期小于1年；（5）最大肝转移灶大于5 cm；（6）超过一个肝转移；（7）血清CEA大于200 ng / mL。随后得出的MSKCC术前临床风险评分（CRS）系统利用后五个因素的均等权重，每个阳性标准均计为一分。这些因素中0–2的存在与良好的预后和47％的5年生存率相关。因此，作者建议CRS为0–2的CRLM患者是早期肝切除的良好适应者，而CRS≥3的患者应考虑进行非手术干预，使之可能在将来进行手术。在临床试验中，已证明该系统可用于选择患者进行其他放射学分期、腹腔镜诊断[9]、新辅助治疗、消融和临床试验分层。

最近，已经开发了更复杂的预测模型，包括复杂的列线图和多因素预测指数。 这些模型较高的准确性必须与它们对劳动密集型数据处理和计算的要求相平衡。此外，目前，尽管区分结果并提供其他预后信息的系统很有效果，但即使发现复发风险很高，它们也很少能提供绝对数据来支持拒绝患者手术的决定。这些系统目前可用于临床试验，并促进整个临床研究之间的对比。

5、技术上可切除性的确定

只有在确认医学和肿瘤学可切除性后，才能解决技术可切除性。技术可切除性是指在显微镜下切缘阴性的情况下清除所有转移灶并保留足够的功能肝体积的能力。通常，这需要保留两个连续的肝段，并有足够的血液流入、流出和胆道引流。为了评估技术可切除性，既需要进行体积分析的肝脏特异性成像，也需要对可以执行的手术技术和方法有清楚的了解。

随着可用成像方式的数量和保真度的提高，用于检测大于1厘米的肝内和肝外CRC转移的敏感性和特异性得到了显着提高。但是，随着影像学技术的提高，小于1厘米不确定性病变的识别可使手术决策复杂化。CT对于CRLM患者的评估是必不可少的，因为它成本较低，获取快速以及对肺部、腹部实心器官、淋巴结和软组织成像较好。尽管MRI比CT更昂贵且对患者好处并不比CT高，但应考虑在困难情况下使用MRI和肝细胞特异性造影剂（例如，诊断不确定性，脂肪变性肝，全身治疗后病变消失）。

在过去的几年中，CRLM的运营管理知识和经验呈指数增长。现在的手术选择包括解剖性肝切除术、一期保留肝实质的切除术、联合或不联合进行门静脉栓塞术（PVE）的传统两期肝切除术（TSH），相关的肝分离和门静脉结扎后分期肝切除术（ALPPS），局部消融技术，以及肝动脉灌注疗法（HAI）。此外，影像诊断学的进步，未来肝残余（FLR）增加（例如PVE后），围手术期麻醉和药物以及患者选择等方面的进展，使肝脏手术更加安全，并使手术干预成为可能。

尽管手术入路的数量增加了，但缺乏研究证明一种方法比另一种方法更具优势。因此，关于CRLM患者的最佳手术治疗仍存在争议。由于CRLM是肝胆外科越来越普遍和具有挑战性的问题，我们认为他们不应该局限于单一的治疗策略。相反，外科医生应该依靠多学科团队的方法和利用所有可用的外科工具，从而使最大数量的患者得到治疗。为了实现这一点，现已提出了一种特定的方法来确定技术可切除性，该方法利用所有可用的外科工具，并基于对转移性疾病的范围和分布的算法评估各自应用这些工具[10]。这一概念框架最好的理解是通过对肝内疾病进行两个维度的分类，评估右半肝与左半肝以及周围与中心的疾病分布。（图11.2）

图11.2评估结直肠肝转移的分布和程度以告知手术治疗策略的算法。对于每种情况，右肝都用蓝色建模，左肝用红色建模。肿瘤以实心圆表示，实质保留切除表示为空心圆，消融表示为空心星。（PVO门静脉阻塞，RH右叶切除术）

6、双叶外周疾病

对于全外周型双叶CRLM患者，建议采用一期保留实质的肝切除术（PSH）。在这种方法下，术中超声引导用于多个非解剖性肝部分切除术。这种方法的优点是其逐个切除病灶和未受累肝组织的保留。研究已经证实了早期对PSH局部和肝内复发率更高的担忧是没有必要的，并显示PSH的复发率和生存率与更广泛的切除技术相似[11]。此外，PSH能够保存未受侵犯的肝脏，这与在随后肝脏局部复发的情况下更高的抢救率和存活率相关。

在准备PSH时，可以使用基准标记来帮助定位小而深的转移灶。具有这些特征的转移瘤在术前全身治疗过程中很容易消失。根据疾病的范围和分布，以及提供者的经验和舒适度，PSH可通过使用腹腔镜超声的微创方法进行。重要的是，已证明开放性和腹腔镜术中超声对小型CRLM的敏感性和特异性相似。手动辅助方法与完全腹腔镜切除术的切口具有相同的恢复优势，而肝脏触诊对影像学隐匿病变具有额外的优势。

7、右肝外周，左肝中央疾病

对于周围性右半肝和中央左半肝的CRLM患者，规则的左肝切除术可与一个或多个右肝PSH合并。在只有一个左中央转移灶的情况下，也可以考虑用PSH消融左叶中心肿瘤或解剖性肝部分切除术治疗右侧病变。这些方法中的任何一种都可以以单阶段的方式执行。后者展示了局部消融技术与手术切除相结合如何扩大双叶CRLM患者的治疗选择。尽管比所有疾病的切除术都差，但与非手术治疗相比，切除和消融的策略具有更高的效果。当肿瘤小于3cm且与主要血管分离时，可获得最佳消融效果。关于消融技术，虽然冷冻治疗在历史上已经被使用过，但是大多数中心目前使用射频消融或新兴的微波消融技术。

8、右肝中央型，左肝外周疾病

当CRLM患者的右肝中央有转移时，通常需要右肝切除术。考虑到左右肝体积的差异，需要进行传统的右肝切除术和额外的左肝切除术，这组患者术后肝功能不全的风险最大。在显性右肝转移瘤和左外周肝转移瘤的情况下，通常需要一个分期手术来实现所有CRLM的切除，同时保留足够的FLR。可以使用传统的TSH或ALPPS程序来实现这一点。在早期，TSH是在没有PVE的情况下进行的，并且可以预测与术后高死亡率相关，最常见的原因是肝功能不全。在两个阶段之间增加PVE以诱导FLR肥大，这种治疗方式降低了第二阶段手术后的发病率和死亡率。特别是，那些在CT容积测量上显示适当肥大的患者在PVE术后3-4周进行了第二阶段手术。这是典型的右肝切除术，可能扩展到包括全部或部分IV段。在第一阶段手术时结扎门静脉作为PVE的替代方法也有过描述，但是这种方法诱导的肝脏再生不如栓塞微球和弹簧圈的PVE。

2012年，采用ALPPS方法进行分期肝切除术。在这项新手术的第一阶段，右门静脉结扎结合实质横断和清除FLR外的病灶。第二阶段在第一阶段后1-2周的同一住院期间进行。现已证实，ALPPS与FLR迅速而显著的增生以及两个阶段手术的高完成率有关。然而，ALPPS围手术期的发病率和死亡率高于传统的TSH方法。此外，有证据表明，与PVE后发生的肝肥大相比，ALPPS第一阶段后出现的快速增生与足够的肝功能之间的联系不那么可靠。最后，早期肿瘤学结果表明，与其他方法相比，ALPP术后无复发和总生存率（OS）较低，但长期随访数据尚不可用。由于它一贯的高完成率，低围手术期发病率和死亡率，以及良好的生存结果，目前CRLM这种分布的治疗标准仍然是TSH和PVE[1]。

9、双叶中央性病灶

具有这种疾病分布的CRLM患者通常不适合R0切除术。如果左侧转移受限，可考虑右肝切除合并消融。多发性双叶、中心转移灶是真正不可切除的疾病，是HAI治疗的适应证。与全身疗法相比，基于动脉的治疗方式可将更高的细胞毒性药物和/或放射线直接传递至转移灶，同时降低潜在的全身毒性。当用作一线治疗时，通过HAI泵进行的化疗可带来40%-50%的肿瘤缓解率。当HAI泵与全身化疗联合使用时，或在一线全身化疗失败后使用泵时，反应率更高，这一结论已得到证实。此外，在最初不可切除的病人中使用HAI疗法可能导致肿瘤缩小，并在某些患者中达到可切除程度。目前的共识指南建议，在经验丰富的中心，HAI治疗应作为多学科项目的一部分进行。其他以肝动脉为基础的治疗（如放射性栓塞和经导管动脉化疗栓塞术）也应给予治疗考虑。

三、高危患者的进一步评估

对于根据初步术前评估发现的高危手术患者，在接受非手术干预后进行重复评估是有必要的，因为有些患者会转为手术适应者。在CRLM患者中，需要重复手术评估的两种常见情况是需要足够的FLR或疾病负担较大。如前所述，PVE具有较高的技术和临床成功率，并最终使许多最初残留肝脏较小的CRLM患者发展出足够的FLR。PVE的确切时机（即术前与分期手术之间）取决于患者疾病的负担程度和分布。不管时间，重复影像学检查总是在PVE后的几周内进行，以评估肝脏代偿性增生的程度和潜在的疾病进展，并计算新的FLR容积。如果发现容量足够，并且从医学、肿瘤学和技术角度来看，患者是外科手术的适应者，则可以进行切除手术。

CRLM患者也可能被看作是手术的高危人群，因为疾病负担大，降低了R0切除的可能性，增加了早期复发的机会。在这些情况下，术前全身治疗是首选的治疗方法。化疗有几个好处，所有这些都有助于最终实现手术切除。就肝脏疾病本身而言，全身治疗可减轻疾病负担，从而使R0切除成为可能，并有助于提高手术时的切缘阴性率。已经发现，这种改善切缘阴性率的方法可以改善无病生存率[12]。全身治疗也可用于治疗任何肝外疾病。

也许最重要的是，对高危患者进行术前化疗可以在体治疗肿瘤的效果观察。十多年前，有人指出术前全身治疗的进展与术后不良DFS相关。具体来说，Adams等人发现肿瘤进展患者的DFS仅为3%，而在病情稳定或有疾病反应的患者中DFS为20-21%。其他团队随后证实了这一发现。在2012年AHPBA/SSO/SSAT结直肠肝转移治疗共识会议上，进一步完善了这种情况下可切除性的标准。特别是，考虑到他们的不同结果，建议接受系统治疗的患者在现有疾病中生长缓慢（即生长不改变所需肝切除的大小）者，建议进行手术切除。相比之下，在术前治疗期间出现新病变的患者应推荐其他非手术治疗，以期在任何可能的手术前实现疾病控制。

对术前全身治疗有积极反应的患者，其预后更为良好。事实上，在完全病理反应的情况下（定义为肿瘤面积的50%以上由非活性肿瘤细胞组成），OS在5年内接近75%[13]。此外，术前全身治疗的病理反应已被发现是结直肠癌转移切除术后长期生存率的最强预测因子[13]。一个警告是，即使有相当大比例的肿瘤细胞通过有效的全身治疗被减灭，大肠癌的转移也可能不会同步缩小。由于RECIST和修正的RECIST标准很大程度上是基于测量的最大肿瘤直径的变化，这些标准可能不能为病理反应的提供适当替代方法。为了克服RECIST标准的局限性，我们开发了一种基于肿瘤缩小、边界清晰和对比增强的CT成像反应标准。这些反应标准已被证明与手术和医学治疗的CRLM患者的病理反应和长期预后相关[14]。提供术前全身治疗的最后一个好处是，它可以预测对化疗中断的耐受性，如果患者接受手术，这是不可避免的，并且可以预测后续多学科治疗团队推荐的辅助治疗潜在的耐受性。

四、结论

对CRLM患者，肝切除是标准的治疗方法。根据生理学、肿瘤学和技术方面对可切除性进行有序评估是确定最适合外科手术的患者的必要条件。重要的是要记住在充分确定患者可切除性方面存在的潜在障碍，包括原发肿瘤手术治疗不充分和术前全身治疗过度，这可能导致肝毒性和/或全身毒性，从而妨碍手术。在确定CRLM患者可切除性的整个过程中，低质量的成像也是一个重要的障碍，因为未检测到的CRLM不会进行手术，而且术前和术中转移瘤检测不佳会影响安全的R0切除。

在这一章中，描述了一个逐步确定病人可切除性的框架。在适当选择的病人中，肝转移瘤切除术可以由经验丰富的外科医生进行，其发病率和死亡率都应在可以接受范围。此外，手术可延长大多数患者的生存期，并为治愈提供了最好的可能性。展望未来，更有效的生物和细胞毒疗法的出现将继续扩大治疗选择，并增加可能受益于切除术的患者人数。

五、参考文献

1. Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, etal. High survival rate after two-stage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete resection define outcome. J Clin Oncol. 2011;29:1083–90.

2. Aloia TA, Zimmitti G, Conrad C, etal. Return to intended oncologic treatment (RIOT): a novel metric for evaluating the quality of oncosurgical therapy for malignancy. J Surg Oncol. 2014;110:107–14.

3. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, etal. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer. 1996;77:1254–62.

4. Okuno M, Goumard C, Mizuno T, etal. Prognostic impact of perihepatic lymph node metastases in patients with resectable colorectal liver metastases. Br J Surg. 2018;105:1200.

5. Bos JL, Fearon ER, Hamilton SR, etal. Prevalence of ras gene mutations in human colorectal cancers. Nature. 1987;327:293–7.

6. Pereira AA, Rego JF, Morris V, etal. Association between KRAS mutation and lung metastasis in advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2015;112:424–8.

7. Vauthey JN, Kopetz S, Aloia TA, Andreou A.KRAS mutation in colorectal cancer metastases after adjuvant FOLFOX for the primary. Br J Cancer. 2012;107:1442–3; author reply 1444.

8. Vauthey JN, Kopetz SE.From multidisciplinary to personalized treatment of colorectal liver metastases: 4 reasons to consider RAS.Cancer. 2013;119:4083–5.

9. Jarnagin WR, Conlon K, Bodniewicz J, etal. A clinical scoring system predicts the yield of diagnostic laparoscopy in patients with potentially resectable hepatic colorectal metastases. Cancer. 2001;91:1121–8.

10. Cloyd JM, Aloia TA.Hammer versus Swiss Army knife: developing a strategy for the management of bilobar colorectal liver metastases. Surgery. 2017;162:12–7.

11. Torzilli G, Procopio F, Botea F, etal. One-stage ultrasonographically guided hepatectomy for multiple bilobar colorectal metastases: a feasible and effective alternative to the 2-stage approach. Surgery. 2009;146:60–71.

12. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, etal. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1007–16.

13. Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM, etal. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2008;26:5344–51.

14. Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, etal. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA. 2009;302:2338–44.