新辅助疗法在结直肠癌肝转移治疗中是否有效？

首先，我们需要了解什么是化疗、常规辅助化疗和新辅助化疗。化疗是通过利用化疗药物杀死癌症患者体内的癌细胞，从而达到治愈或控制癌症的目的。某些癌症患者在接受根治性手术后需要接受常规辅助化疗，其目的就是消灭手术过程中看不见的微小病灶并起到强化手术效果和预防癌症复发、转移的作用。所谓新辅助化疗指的是诱导化疗，也被称之为手术前的全身化疗，其主要目的是使患者体内的肿瘤病灶体积缩小或提前消灭看不见的转移癌细胞，有助于改善手术前的状态并为后续手术或放疗创造有利的条件。

对于可切除的结直肠癌肝转移患者，已有两项大型III期试验和多项小型II期试验/回顾性试验被进行，从而探索新辅助疗法的有效性。但是这些试验的新辅助疗法具体策略不同，大部分数据是回顾性所得，且这些年来手术技术在不断进步，以至于这些数据较难进行统一解释。

化疗

在2008年，Nordlinger[1]等人对可切除的结直肠癌肝转移新辅助治疗进行了有史以来规模最大的一项前瞻性试验。这项III期随机对照试验纳入了364名患者，其中部分患者可切除转移灶数目达4个，他们将单独手术治疗与手术联合FOLFOX4化疗进行了比较（6轮新辅助治疗及6轮辅助性治疗）。

对于新辅助治疗的总体应答率为34%（完全性应答占3%，部分性应答占40%，疾病稳定占38%，疾病进展占7%）。切除率并没有被新辅助治疗所影响，83%的患者在新辅助治疗后成功行手术切除，而单独行手术治疗的患者中也有84%成功切除。在化疗组中，术后并发症明显升高（25% vs 16%，包括肝衰竭、胆瘘以及感染）。但死亡情况无差别。

但是新辅助治疗的应用也意味着高达三分之一的患者无法完成整个辅助性化疗流程（80/115：70%完成了6轮术后化疗）。未完成辅助治疗的最常见原因包括：患者选择放弃，围手术期的并发症，术前化疗导致的毒性，以及疾病的进展。

Nordlinger等人在2013年又发表了新的成果[2]，此时，他们已进行了8.5年随访。成果显示，新辅助治疗可能提高5年无进展生存率（38% vs 30%，P=0.068）。在新辅助治疗组中，平均总体生存期为61.3个月，在单独手术组中，为54.3个月。在随访8.5年时，新辅助治疗组中59%的患者已去世，单独手术组中63%的患者已去世。但我们需要注意，这项研究在统计学上并非有力证明新辅助治疗具有总体生存优势，因为在辅助治疗中也可达到这4%的绝对生存优势（比如MOSAIC辅助治疗试验）。

在高级别原发性结直肠癌治疗中，辅助性化疗提升了总体生存效益。但肝转移病灶切除后行辅助化疗的效益暂未明确。

生物学疗法

西妥昔单抗

新的EPOC研究试图证明西妥昔单抗加入到围手术期FOLFOX化疗方案中具有一定的效益[3]。然而，他们最后发现，对于KRAS外显子2野生型的可手术的结直肠癌肝转移患者，化疗方案中加入西妥昔单抗并联合手术治疗将缩短疾病无进展生存期。故目前来说，西妥昔单抗的该用法并不被推荐。

在西妥昔单抗治疗组中，患者更有可能发生3-4级不良事件，主要是皮疹。截至数据分析时，已有13%的新辅助化疗患者和16%的西妥昔单抗治疗组患者中止了他们的辅助治疗。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）实现抑制血管生成，它可用于KRAS基因突变的结直肠癌患者中。它已被发现可在高级别转移中产生治疗效益，但在辅助性治疗中或许无明显作用。有2项研究探索了在新辅助治疗中同时应用贝伐珠单抗和化疗的效果[4,5]。在BOXER的II期试验中，贝伐珠单抗和CAPOX方案在围手术期用于不可切除的结直肠癌肝转移患者中。他们发现，该治疗方案的应答率较高（客观缓解率为78%），且有40%的患者转化为可切除性肿瘤[6]。在15名患者中，有10名患者进行了手术切除，其中，6名患者达到了R0切除，4名患者达到了R1切除。在剩余的患者中，1名患者继续该方案治疗，4名患者未行手术治疗（其中1名是因为疾病发生了进展，其余3名已达到了影像学上的完全缓解）。

还有1项II期试验纳入了61名可切除的患者，并对这些患者进行了4轮S1-奥沙利铂联合贝伐珠单抗的新辅助治疗[7]。化疗完成率为82%，客观缓解率为68.9%。在61名患者中，57名患者进行了手术治疗，且54名患者进行了进一步化疗。在手术治疗的结直肠癌肝转移患者中，87.0%患者达到了R0切除，其中，病理学上完全缓解率为13%。

总而言之，部分研究已经证明，新辅助治疗中加入贝伐珠单抗可一定程度上提高不可切除结直肠癌肝转移患者的应答率，但在总体生存率方面仍无明显效益。

肝脏定向治疗

近些年来已经引入了新型化疗传输机制，这一机制可能降低系统性新辅助治疗、化疗相关肝损伤引起的术后发病率。PARAGON的II期试验探索了经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合伊利替康的作用[8]。40名可切除性结直肠癌肝转移患者在术前1个月接受了该方案治疗。R0切除率为74%，R1切除率为26%。没有患者行辅助性化疗。中位生存期为50.9个月。该研究证实了在结直肠癌肝转移可切除患者中，术前肝脏定向治疗的可行性和安全性。

目前，还有多项新辅助疗法正在试验和研究分析中。在医学技术快速发展的今天，无效的治疗方案将被陆续淘汰，同时疗效显著的方案也将经过层层试验证实而被应用于临床治疗中。

参考文献：

1. Nordlinger B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007–16.

2. Nordlinger B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208–15.

3. Primrose J, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601–11.

4. Hurwitz H, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335–42.

5. Kerr RS, et al. Adjuvant capecitabine plus bevacizumab versus capecitabine alone in patients with colorectal cancer (QUASAR 2): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1543–57.

6. Wong R, et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011;22(9):2042–8.

7. Mukai T, et al. Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and oxaliplatin plus bevacizumab for colorectal liver metastasis (N-SOG 05 trial). Jpn J Clin Oncol. 2017;47(7): 597–603.

8. Jones RP, et al. PARAGON II – a single arm multicentre phase II study of neoadjuvant therapy using irinotecan bead in patients with resectable liver metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2016;42(12):1866–72.