利尿剂在高血压患者中的应用

利尿剂用于降压治疗已逾半个多世纪，其降压作用的主要机制是排钠利水、降低血容量等。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂。

近年的大型高质量临床研究证实：利尿剂可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率。因此，国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位，并将其作为难治性高血压的基础用药。阜宁县中医院内科郑友祥

1、利尿剂分类及代表药物

⑴碳酸酐酶抑制剂 ：乙酰唑胺、醋甲唑胺等（现已少作利尿用），此类药物可抑制房水生成，具降眼压作用。

⑵噻嗪类利尿剂

噻嗪型（thiazide-type）利尿剂：如氢氯噻嗪、苄氟噻嗪。

噻嗪样（thiazide-like）利尿剂：如吲达帕胺、氯噻酮和美托拉宗。

⑶髓袢类利尿剂 ：呋噻、托拉噻米和布美他尼等。

⑷保钾利尿剂 ：螺内酯（醛固酮受体拮抗剂）、氨苯蝶啶、阿米洛利。

此外，近年研究发现肾小管钠糖转动蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，主要有恩格列净、达格列净、卡格列净等。还有血管加压素V2受体拮抗剂-托伐普坦，单纯利水不排钠，能明显减轻水肿，可用于伴低钠血症的水肿患者。

2、常用药物及作用靶点

⑴作用于髓袢-袢利尿剂

袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段的髓质部，选择性阻断Na+-K+-2Cl-共同转运载体，导致外髓部的渗透梯度难以形成，影响肾对尿液的浓缩过程，产生强大的利尿作用，为高效强效利尿剂。

袢利尿剂还可抑制前列腺素分解酶活性，使前列腺素E2的含量升高，因而有扩张肾血管、降低肾血管阻力、增加肾血流量等作用。

袢利尿剂在增加肾小管液流量的同时肾小球滤过率不降低，故更适合用于伴肾功能受损的高血压患者。

⑵作用于近曲小管的利尿剂

SGLT-2抑制剂 通过抑制肾近曲小管重吸收葡萄糖的SGLT-2活性，增加尿液中葡萄糖排泄，降低血葡萄糖水平。此类药物在抑制SGLT-2活性增加尿中葡萄糖排出的同时，也增加钠和水的排出，还可降低尿酸，降低收缩压，减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小），减轻体重和减少尿蛋白排出。

此类药物既可利尿又可降糖，用于合并糖尿病的高血压患者很适合，而且对心血管具有肯定的保护作用。

⑶作用于远曲小管近端的利尿剂

噻嗪类利尿剂主要抑制远曲小管的 Na+ -Cl- 共同转运载体，减少NaCl和水的重吸收，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。

噻嗪型和噻嗪样利尿剂的分子结构中除均具有可抑制碳酸酐酶活性的磺胺基团外，其他框架结构存在很大差异。

噻嗪样利尿剂作用持续时间更长并兼具扩张血管作用，而后者才是噻嗪样利尿剂降压的重要机制。

⑷作用于集合管的利尿剂

新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，选择性阻断集合管的精氨酸血管加压素受体，有排水不排钠的特点，不影响电解质，能减轻容量负荷加重诱发的呼吸困难和水肿，使低钠血症患者的血钠恢复正常。

不良反应主要有口渴和高钠血症。

托伐普坦主要经细胞色素P4503A4酶代谢，禁与P4503A4酶抑制剂，如依曲康唑和克拉霉素等合用。

⑸保钾利尿剂-作用于远曲小管和集合管

保钾利尿剂分为两类，一类抑制远曲小管和集合管的 Na+ -H+ 共同转运体，抑制 Na+ 重吸收并减少 K+ 分泌，其作用不依赖醛固酮。另一类为醛固酮受体拮抗剂，可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用。该两类药物利尿作用弱，属于弱效利尿剂。

3、利尿剂的适应证

主要适应人群：高血压、（急慢性）心力衰竭、各种原因导致的水肿。

在高血压患者中利尿剂适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。

⑴老年高血压

老年高血压患者对盐更敏感，且常表现为低肾素活性，近年完成的许多大型老年高血压研究均充分证实：利尿剂更适合老年人。

老年收缩期高血压（SHEP）研究是一项大规模、多中心、随机双盲的安慰剂对照试验。研究的主要目的是评价氯噻酮对SHEP患者卒中及其他重要临床事件的预防作用。结果发现氯噻酮治疗可显著降低卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率。

高龄老年高血压研究（HYVET）发现，80 岁以上的高血压患者接受以吲达帕胺缓释片为基础、必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了这类人群的全因死亡率和致死性卒中的发生率，并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生。

⑵难治性高血压

美国心脏协会（AHA）2008 年发表的难治性高血压诊断、评估和治疗的声明指出 ：未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一，增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段，难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。

盎格鲁 - 斯堪的纳维亚心脏终点试验 - 降压支（ASCOT-BPLA）是一项迄今为止规模最大、在高血压合并至少3 项其他危险因素人群中，评价不同降压治疗方案长期有效性的临床研究，其难治性高血压亚组分析包括 1411 例患者，在已有 3 种降压药物基础上，加用螺内酯治疗（平均剂量为 25 mg，中位治疗时间为 1.3年），结果显示治疗前后血压降低 21.9/9.5 mmHg，显著提高达标率。

《中国高血压防治指南2018年修订版》对难治性高血压的定义是：“在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或需要4种降压药物才能使血压达标时，称为难治性高血压”。可见利尿剂在难治性高血压诊断和治疗中的地位。

⑶心力衰竭合并高血压

心力衰竭是高血压的常见并发症，不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用，可有效减少容量负荷，缓解临床症状。因而心力衰竭是利尿剂的强适应证。

高血压伴心力衰竭患者，特别是轻微液体潴留的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选。如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留，则改用或加用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同，二者合用可以增加利尿效果。

⑷高盐摄入人群的高血压

盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型，患者的血压水平与食盐摄入量的关系更为密切。我国高血压人群中 50% ～ 60% 为盐敏感者，有高血压家族史的成人中盐敏感者为 65%，青少年中盐敏感者为 45%。

我国人群盐摄入量普遍高于膳食指南的各种高血压防治指南的推荐量，北方尤甚，因而更应严格控制食盐摄入量。

对于盐敏感患者，利尿剂、CCB 可作为首选药物。盐摄入＞12 g/d 的高血压人群可以考虑优先使用低至中剂量的噻嗪类利尿剂，同时由于高盐饮食可激活局部组织 RAAS，也可联合应用 ACEI 或 ARB。

⑸其他适用人群

低肾素型高血压、黑人高血压、肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果。

4、禁忌证

痛风患者禁用噻嗪类利尿剂；

对磺胺类药物过敏的患者慎用噻嗪类利尿剂和呋噻米以及含噻嗪类利尿剂的复方制剂；

妊娠患者，糖尿病、血脂异常、高尿酸血症患者慎用噻嗪类利尿剂；

高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂等保钾利尿剂。

5、临床应用注意

⑴中小剂量应用：利尿剂单药长期大剂量应用时需注意电解质紊乱、糖脂代谢异常、高尿酸血症、体位性低血压等不良反应。因此，单药治疗推荐使用中小剂量。

⑵联合用药：因利尿剂单药治疗血压达标率较低，多数患者需要联合用药。所以，临床上利尿剂常作为联合用药的基础药物。

⑶注意血钾监测：使用利尿剂时需注意监测血钾水平的变化，可在开始用药 2 ～ 4 周后检测血液电解质。若患者无低血钾表现，此后每年复查 1 ～ 2次即可。使用保钾利尿剂时应注意高血钾的发生。

⑷单纯高尿酸血症患者的注意：无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者，虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证，但不建议将利尿剂作为首选药物，可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物。

⑸特殊情况下的选择：严重肾功能不全，特别是终末期肾病患者，噻嗪类利尿剂降压效果差，可选用呋塞米等袢利尿剂。

⑹其他： 螺内酯阻断睾酮合成产生抗雄激素作用，可致阳痿、性欲减退、男性乳房发育和女性月经紊乱等不良反应，应予注意。依普利酮为高选择性醛固酮受体拮抗剂，受体阻断作用较螺内酯弱，不拮抗雄激素和孕激素受体，不良反应较螺内酯少。

6、联合用药

小剂量利尿剂单独应用降压效果常不理想，大剂量应用副作用较多。因此，临床上多采用小剂量利尿剂与 ACEI/ARB 或 CCB 等联用，可改善降压效果并降低不良反应发生风险。

利尿剂与 β 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险，因此应尽量避免。

由于ACEI/ARB等药物可引起血钾水平升高，故一般情况下不建议ACEI/ARB与保钾利尿剂联用。

7、常用利尿剂用法用量及副反应

8、小结

利尿剂应用于高血压治疗已有半个世纪，积累了丰富的临床经验，对常用利尿剂的毒副作用了解的比较透彻。

以利尿剂为基础组成的固定复方制剂，有助于提高降压疗效、减少不良反应、改善依从性，因而受到越来越多的关注。

近年来，大量的循证医学证据充分证明了利尿剂具有降压效果肯定、靶器官保护作用好、价格低廉等特点，是高血压临床治疗首选的一线降压药物。

参考资料

高血压合理用药指南

中国高血压防治指南2018年修订版

利尿剂治疗高血压中国专家共识

中国心血管病报告2020