DMD/BMD/XLDCM（抗肌萎缩蛋白病）精准基因诊断的综合检测策略

抗肌萎缩蛋白病是由DMD基因突变所导致的一组主要累及骨骼肌和/或心肌的X-连锁隐性遗传性肌病，包括Duchenne型肌营养不良（DMD）、Becker型肌营养不良（BMD）以及性连锁心肌病（XLDCM），其中DMD和BMD以骨骼肌受累为主，心脏受累出现较晚或较轻；而XLDCM以心脏受累为主，骨骼肌可以不受累或受累很轻。此外，女性DMD基因致病性突变携带者也可出现不同程度的骨骼肌和/或心肌的受累，也属于抗肌萎缩蛋白病的范畴。

DMD基因的突变谱系广泛而复杂，包括大片段的外显子水平的缺失/重复（约占80%）和小于1个外显子水平的微小突变（约占20%；无义突变、剪接位点突变、错义突变和微小插入/缺失等）。此外，DMD基因的突变谱系中还存在一些罕见的同义突变、深在内含子突变以及复杂结构变异，常规基因检测方法（包括MLPA、多重PCR、一代测序以及靶向外显子区域的二代测序）无法检测出这些突变，也无法明确这些突变的致病性。为了能够鉴定出这些罕见的突变类型，我们构建了一套鉴定DMD基因致病性变异谱系的综合检测策略，用于明确患者的精准基因诊断，明确表型轻重，指导治疗和产前基因诊断。该套分子遗传学检测策略已发表在权威遗传学杂志上：Zhiying Xie, et al. Practical approach to the genetic diagnosis of unsolved dystrophinopathies: a stepwise strategy in the genomic era. J Med Genet. 2021;58(11):743-751.。

DMD基因致病性变异谱系的综合检测策略：第一步为常规基因检测；第二步为基于肌肉活检的抗肌萎缩蛋白表达情况分析和DMD基因mRNA分析；第三步和第四步分别为DMD基因短读长全长测序（二代测序）和三代测序；同时结合多种生物信息学算法对发现的变异进行致病性解读。该套检测策略对于大片段缺失/重复以及微小突变的致病性解读也具有重要作用。