DMD基因深在内含子突变患者的临床、影像及遗传学特征

抗肌萎缩蛋白病是由DMD基因突变所导致的一组主要累及骨骼肌和/或心肌的X-连锁隐性遗传性肌病，包括Duchenne型肌营养不良（DMD）、Becker型肌营养不良（BMD）以及性连锁心肌病（XLDCM），其中DMD和BMD以骨骼肌受累为主，心脏受累出现较晚或较轻；而XLDCM以心脏受累为主，骨骼肌可以不受累或受累很轻。此外，女性DMD基因致病性突变携带者也可出现不同程度的骨骼肌和/或心肌的受累，也属于抗肌萎缩蛋白病的范畴。

目的：本研究旨在研究同一家系不同成员或不同家系携带有同一DMD基因深在内含子突变患者的临床、影像及遗传学特征。

方法：我们针对DMD基因的DNA、蛋白和mRNA层面建立了一套完善的鉴定DMD基因致病性非典型变异的分子遗传学检测策略。利用该策略，我们成功从1338例疑诊为遗传性肌肉病的男性患者中鉴定出了38例携带有DMD基因深在内含子突变的患者。我们对来自于22个家系的38例DMD基因深在内含子突变患者进行了详细的临床表型和影像学评估。

结果：38例患者中，15例为DMD、14例为BMD，1例为性连锁心肌病。在38例患者中，我们共鉴定出19个不同的DMD基因深在内含子突变，包括15个深在内含子区域中的单核苷酸变异，2个深在内含子区域中的结构变异以及2个涉及其他蛋白编码基因的特殊类型深在内含子突变。18例DMD基因深在内含子突变患者的大腿肌肉MRI改变呈现出三叶一果征，2例患者呈现出向心性脂肪浸润征象。携带有同一个DMD基因深在内含子突变的2个家系患者呈现出显著的表型异质性，其中一个家系患者呈现出较为严重的BMD表型，而另一个家系患者却表现为性连锁心肌病。携带有同一个DMD基因深在内含子突变的4个家系患者呈现出不同程度的骨骼肌受累。在两个BMD家系和一个DMD家系中，我们观察到了高度的个体间的表型异质性。

结论：本研究首次表明DMD基因深在内含子突变具有显著的表型异质性；此外，本研究证实了一种新的特殊类型的DMD基因深在内含子突变，即涉及其他蛋白编码基因的DMD基因深在内含子结构变异。

(Zhiying Xie, …, Yun Yuan. Clinical, muscle imaging, and genetic characteristics of dystrophinopathies with deep-intronic DMD variants. J Neurol. 2022 Nov 2.)