孤立性纤维性肿瘤（SFT）诊疗进展——附一例高侵袭性SFT诊疗经过（原恶性孤立性纤维性肿瘤）

2022年04月26日 · 来自专栏学术前沿

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SFT：孤立性纤维性肿瘤

孤立性纤维性肿瘤（SFT）并不常见，以往认为SFT为具有纤维母细胞分化、生物学行为属于交界性间质性肿瘤，有经典型和恶性型（MSFT）之分，目前则认为SFT是一种恶性疾病，表现出从低侵袭性到高侵袭性的不同临床行为，其中去分化SFT (DD-SFT) 是增殖最快的亚型。
SFT最初发现于胸膜，曾一度命名为“局灶性间皮瘤”，后诸多解剖学部位均有发现。发病年龄20-70岁，该肿瘤占所有软组织肿瘤的比例不足2%。SFT每年发病率：脑膜外0.67/100万+脑膜0.37/ 100万。
随着随访时间的延长，转移的风险可高达35-45%，有报告5年无转移率为74%，10年无转移率55%，20年无复发生存率低至18%，高达10% 的 SFT 患者出现超过 10 年的复发，因此所有病例都需要长期随诊。
由于SFT的相对惰性及异质性，对孤立性纤维性肿瘤的预后预测较为困难，不同研究，结果差异较大。目前有多个脑膜外SFT术后复发的风险分层模型，其中2种经过外部验证。2020年WHO推荐风险分层模型，为确定 SFT 预后的更好工具。
对SFT的认识经历了诸多改变，直至2013年明确该组肿瘤具有标志性的NAB2-STAT6基因融合之后，才从分子层面认识出了其诸多不同亚型。90%以上的孤立性纤维性肿瘤具有这一特征性融合，且免疫组化中细胞核表达STAT6可视为这一肿瘤诊断中的敏感、特异性指标。
SFT 的发病机制目前认为可能是成纤维细胞前体的肿瘤性转化。成纤维细胞或肌成纤维细胞的祖细胞表达CD34+/bcl-2+/CD99+，在其上发生基因早期打击，如特征性NAB2-STAT6转录本，后者最终将通过 EGR1 信号促进增殖。
DD-SFT：CD34/bcl-2/CD99/STAT6可能会丢失表达，去分化可能发生在SFT的组织转化阶段结束时，这反映了肿瘤中出现了新的基因打击，或者去分化的克隆已经从最初的恶性过程演变而来，直到它们控制了肿瘤生物学。NAB2-STAT6成瘾转变为其他基因组驱动。

SFT：孤立性纤维性肿瘤

MSFT：恶性孤立性纤维性肿瘤

既往的研究以及病理恶性孤立性纤维性肿瘤（ MSFT ）概念

组织学表现为恶性的孤立性纤维性肿瘤（MSFT）发生率约占SFT的10-30%（6%-28%）。
MSFT病理表现：核分裂显著，可伴或不伴细胞核多形性及坏死。一般核分裂高于4个/10个高倍视野。
MSFT具有更高的局部复发率和远处器官转移率。

2020 年 WHO 分类避开了“典型”或“恶性”的术语

典型 SFT 不一定与良性疾病同义，将“典型”亚型识别为良性疾病可能会产生误导。
作为连续疾病谱的不同部分，目前分为低侵袭性、高侵袭性和去分化SFT三类。
低侵袭性 SFT（以前称为“典型”），即使在转移灶中，生物学行为也更加惰性。
去分化的SFT 是最具侵略性的 SFT 亚型。在组织学上，它表现出向高级肉瘤的突然过渡区，其中可能包含异源成分，如横纹肌肉瘤或骨肉瘤。
建议将风险分层模型作为确定 SFT 预后的更好工具。

SFT的临床表现

主要见于成人，通常为20至70岁。最大系列报告的中位年龄范围为 50 至 60 岁，无明显性别差异。
全身各处均可发生，常见部位有肺、胃肠道、肝脏、胰腺、肾脏、膀胱等。少数体腔相关的孤立性纤维性肿瘤可累及不同的内脏器官。该肿瘤很少累及外生殖器及妇科器官，阴茎是男性生殖器中最常发生孤立性纤维性肿瘤的部位。
皮肤原发的孤立性纤维性肿瘤极为罕见，但自头颅至脚趾均可出现，并可伴良性或恶性表现。
临床上，孤立性纤维性肿瘤大部分表现为界清、缓慢生长、无痛性肿物，可能无明显症状，也可能会导致不同程度的压迫症状，具体取决于肿瘤大小和所在部位。原发性胸膜SFT比原发胸膜外更惰性。
不到 10%的患者有副肿瘤综合征，肥厚性骨关节病 (HOA)最常见，并且在 SFT 中可能被低估。
少数（约5%）较大的肿瘤可能会出现副肿瘤相关低血糖，且这一情况更多见于恶性孤立性纤维性肿瘤、腹膜后/盆腔孤立性纤维性肿瘤，是由于异位分泌胰岛素样生长因子II所致，产生低胰岛素型低血糖。肥大性骨关节病

SFT的治疗进展

一、手术

手术切除是局部 SFT 治疗或寡转移治疗的基石。按肉瘤根治术实施广泛切除，保证切缘充分。不同部位采取不同手术方式。
胸部 SFT常附着于脏层胸膜并且通常有蒂，孤立的壁层胸膜切除术、胸壁切除术或肺楔形切除术，是最常见的手术；目前可以胸腔镜手术代替开胸手术，特别是小于 10 厘米的肿瘤；对于有蒂肿瘤，建议进行血管造影以识别富含供血血管的蒂，以便进行术前栓塞或胸腔镜结扎血管；栓塞是减少术中出血的最有效方法。
腹腔SFTs主要位于腹膜后间隙，盆腔受累较为常见，由于SFT 中的生长模式显示出易于定义的边界，所以只要相邻器官没有被包裹、粘附或侵入，就可以保留。
脑膜 SFT：几乎所有 SFT 都附着在硬脑膜上，最常见的位置是沿着小脑幕，其次是额凸、小脑桥脑角、脑室、大脑镰和后颅窝。完全手术切除的预后明显优于次全切除。由于大多数肿瘤在切除过程中呈碎片状，导致无法确定显微镜下切缘，同时，与脑膜外 SFT 相比，脑膜 SFT 更常表现出细胞过多和更高的有丝分裂计数导致预后更差，所以脑膜 SFT术后辅助放疗极为重要。有报道术后辅助放疗将5 年局控率从60% 提高至90%。
四肢 SFT，与其他 STS 相比，不需要特殊的手术方法。大腿是最常见的受累部位，肿瘤表现为界限清楚的原发性和局部肿块，通常与筋膜组织有关。

SFT的治疗进展

二、放疗

与最初的想法相反，SFT 对 RT 很敏感。
一项包括 549 名 SFT 患者、428 名（78%）接受手术和 121 名（22%）接受手术加术后放疗的大型回顾性研究显示，倾向评分匹配后局部控制有利于 RT的显着益处（p = 0.012）。
根治性放疗（60 Gy）的患者的回顾性系列报告显示总缓解率（ORR）为 67%，5 年局部控制率为 81.3%，5 年 OS 为 87.5% 。
处于可切除极限的 SFT 病例，或预期边缘切除的病例，特别是那些有丝分裂率高的病例，可以从新辅助放疗中受益。
曲贝替定加低剂量放疗的方案可作为新辅助治疗的选择。
立体定向放疗也可用于复发的局部控制、无法切除的颅内病变。

SFT的治疗进展

三、化疗

化疗适用于晚期/转移性SFT，但缺乏前瞻性证据。蒽环类化疗PFS 与其他 STS（3-5 个月）一致，ORR 仅 10.5-20%。DD-SFT 的病例对化疗敏感。
在分化型SFT中应避免使用基于阿霉素的化疗，不仅疗效低，而且可能有害。接受基于多柔比星的化疗作为前期治疗的低侵袭性 SFT 患者在接受帕唑帕尼治疗时 PFS 显着缩短（9 个月 vs. 24 个月） , p = 0.006) 和总体生存率下降的趋势 (15 个月 vs. 50 个月, p= 0.093)。
DTIC 是报告的PR（部分缓解）最高的细胞毒性药物，范围从 38%（单药治疗）到 50%（与多柔比星联合使用）。STRADA 随机 II 期试验 ( NCT03023124 ) 目前正在评估阿霉素加 DTIC 在一线治疗晚期 SFT 患者中的活性。
曲贝替定(trabectedin)是一种海洋生物碱、新型的非铂类细胞凋亡诱导剂，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤微环境。通过调节 TRS 中致癌融合蛋白的转录活性发挥作用。STRADA 试验还包括一个曲贝替定臂，它将前瞻性地评估曲贝替定的活性。一项欧洲多中心Ⅱ期临床试验探讨了曲贝替定联合低剂量放疗治疗转移性软组织肉瘤的疗效。在前期研究中，显示曲贝替定单药客观反应率（ORR）为13.7%，PFS为3.12个月，脂肪肉瘤的PFS为5.13个月。曲贝替定联合放疗治疗软组织肉瘤的PFS率为75%，结果表明曲贝替定联合放疗在多种STS中显示出良好活性，其中1例滑膜肉瘤患者在接受曲贝替定联合放疗的治疗后，肺转移瘤明显缩小。
艾日布林是是一种合成的大田软海绵素（halichondrin B）类似物，一种新型的微管抑制剂，被批准用于脂肪肉瘤患者的二线治疗。在艾日布林治疗晚期软组织肉瘤的临床研究中，一名恶性 SFT 的患者被纳入 EORTC II 期试验、两名 SFT 患者被纳入日本 II 期试验。为前瞻性评估艾日布林在 SFT 中的疗效，一项 II 期试验目前正在招募患者（NCT03023124）。

SFT的治疗进展

三、靶向治疗

替莫唑胺联合贝伐单抗治疗晚期SFT，单中心小样本回顾性数据，PR 79%。
有报道伊马替尼对PDGF受体野生型过度表达的化疗耐药的MSFT患者获得21个月的疾病控制时间。
索拉非尼治疗五名晚期和进展性 SFT 患者中位 PFS 为 5.9 个月，有两个长期 SD，中位 OS 为 19.7 个月。
舒尼替尼治疗晚期SFT mPFS6-7个月OS 为 16 个月，DD-SFT敏感性低于恶性 SFT。在STS的IMMUNOSARC-1 试验中（舒尼替尼+纳武利尤单抗），包含的7名SFT患者mPFS 7.5个月，与单独舒尼替尼治疗没有大的差异。
帕唑帕尼：欧洲多中心GEIS-32研究：高侵袭性+DD-SFT共35 名可评估患者中，按Choi 标准有 18 名（51%）PR、9 名（26%）SD 和 8 名（23%）PD，而有 2 名（6%）。而根据 RECIST评估仅2 (6%) PR, 21 (60%) SD 以及12 (34%) PD。Choi PR患者肿瘤密度降低的中位数为 28%。Choi 和 RECIST评估的中位 PFS 为 5.57 个月，中位 OS 未达到（中位随访 27 个月），2 年 OS 为 73%（95% CI 58-88%）。在确认前两名 DD-SFT 患者快速进展后，对该协议进行了修改以避免加入 DD-SFT。33% 的入组患者接受了先前的全身治疗。

在低侵袭性SFT 队列中，31 名患者可评估疗效终点??。按Choi 标准有18 例（58%）PR 、 12 例（39%）SD 和 1 例（3%）PD，根据 RECIST 有 2 例（6%）PR 和 29 例（94%）SD 。Choi 和 RECIST 中位 PFS 分别为 9.8 个月（95% CI，7.2-12.3）和 11.2 个月（95% CI，9.1-13.4）。

阿昔替尼小样本单中心试验前瞻性研究：Choi 反应评估，7例R（41.2%）、6例SD（35.3%）和 4例PD（23.5%）。在先前接受过抗血管生成药物治疗的患者中， 9 人中有 4 人（44.4%）PR，这表明在 SFT 进展时轮换抗血管生成药物的价值。同样没有一例DD-SFT 患者对阿昔替尼有反应。
通过间接比较，在非去分化 SFT 中，抗血管生成剂比化疗更有效。帕唑帕尼被推荐作为一线药物，基于其良好的毒性特征和来自 II 期试验的疗效。在进展时，轮换抗血管生成剂是一种合理的方法。与既往使用化疗研究相比，靶向治疗生存时间似乎更长。

手术、放疗和安罗替尼治疗中枢神经系统恶性孤立性纤维瘤1例报告

Dong-Yong Zhang 等2022年报道了一例颅脑MSFT（高侵袭性SFT）：
9 岁女孩额顶叶占位行手术切除，术后 1.5 个月，放疗前头部磁共振成像显示肿瘤复发，遂予以 60 Gy / 30 次调强放疗。然后患者接受安罗替尼 8 mg po qd，d1-14 ，Q 21 d，病情稳定＞ 17 个月。
术后病理：HE染色可见大量梭形或卵圆形细胞弥散分布，深染无效，呈“鹿角”状血管图案，肿瘤内可见细胞增多和有丝分裂活性增加（＞ 4 有丝分裂/10 HP），IHC：CD99、Bcl-2、TP53、IDH1、TLE-1、vimentin、CD34、STAT6、CK、EMA、Olig2、PR、SSTR2、CD68、S-100均阳性。Ki-67 增殖指数染色在 80% 的肿瘤细胞中呈高度阳性。
手术组织的全外显子基因测序显示 38 个体细胞基因突变和 1 个基因扩增。

单药治疗颅内SFT的回顾性分析

SFT靶向治疗相关研究

不同酪氨酸激酶抑制剂的抑制作用比较

SFT的治疗

四、免疫检查点抑制剂

多年来均无成功治疗MSFT报道，2017年Boothe等首次报道了使用抗PD-1治疗伴全身多发转移的难治性MSFT的成功案例，患者原发灶及多处转移灶均进行性缩小乃至消失，病情稳定，治疗期间未发生显著的不良反应，抗PD-1疗法也许能为MSFT患者带来一线曙光。
在STS的IMMUNOSARC-1 试验中（舒尼替尼+纳武利尤单抗），包含的7名SFT患者mPFS 7.5个月，与单独舒尼替尼治疗没有大的差异。

小结

孤立性纤维瘤 (SFT) 是一种恶性疾病，表现出从低侵袭性到高侵袭性 SFT 的不同临床行为，其中去分化 SFT (DD-SFT) 是增长最快的亚型。
仅通过手术就可以提供超过 60% 的治愈率，但在手术无法控制疾病的一小部分患者中确实会发生复发。
放疗对SFT局部控制疗效确切。
在全身治疗选择中，通过间接比较，靶向治疗显示出比化疗更高的功效。此外，在进展时轮换不同的靶向药物已被证明是有效的。
DD-SFT 是个例外，因为它对抗血管生成药物有抗性，但对化疗有反应。
NAB2和STAT6是增加对 SFT 中分子驱动因素的了解的决定性因素，这可能是未来治疗的潜在目标。

一例恶性孤立性纤维性肿瘤（MSFT，高侵袭性SFT）的诊疗经过及治疗建议

初诊：颅脑病变

2011-7 主要症状：头痛，加重伴偏盲及间断吐词不清

2011-8-31 MR：左侧额颞部61×61×66mm占位

2011-9-9 开颅占位切除

病理：左额颞叶孤立性纤维性肿瘤（WHO Ⅱ级）

术后放疗后定期复查，局部控制良好

至2017-4发现骨转移 PFS 68个月（5年半+）

脑膜孤立性纤维性肿瘤诊断仅用于和经典颅外孤立性纤维性肿瘤相似的、明确的纤维性肿瘤。
2016年版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类认为，发生于脑膜的孤立性纤维性肿瘤和血管外皮瘤是同一肿瘤类型，但并未淘汰血管外皮瘤的名称。
脑膜处的孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤的风险分层标准与颅外的相同肿瘤不同，WHO为Ⅰ-Ⅲ级，且核分裂判断阈值是5个/10个高倍视野而不是4个/10个高倍视野。
脑膜处的孤立性纤维性肿瘤更常见局部复发、远处转移、疾病相关死亡，部分原因是颅脑肿瘤完整切除几率更低。
发生在颅外头颈部的孤立性纤维性肿瘤局部复发率较高（可高达40%），常见浸润性生长（49%）及骨骼受累（82%），但并不常见转移或导致死亡。此外，盆腹腔/腹膜后、内脏器官处均可有复发、转移。

初次复发转移：双侧股骨、骶椎