【中枢神经系统免疫】副肿瘤综合征相关性视神经病变的研究进展

中国中医眼科杂志 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-02-13 19:29

副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome，PNS）指在某些恶性肿瘤或潜在恶性肿瘤患者体内，肿瘤未转移的情况下，肿瘤细胞产生与释放生理活性物质，或引起机体自身免疫而导致的一组临床症状，叉称为恶性肿瘤的远达效应。粗略估计，10％的癌症患者会出现PNS。PNS的发病机制不明，可能由于肿瘤细胞表达的某些抗原同时也表达在神经元或者胶质细胞中，因此触发的免疫反应可以作用于视神经或神经系统。

副肿瘤性视神经病变（paraneoplastic optic neuropathy，PON）是由于机体恶性肿瘤引发的视神经的髓鞘脱失、轴索的不可逆损伤及胶质填充的病理改变。本病发生率不高，在一家三甲肿瘤医院的调查中，仅有0.01％癌症患者的副肿瘤综合征涉及视觉系统和神经系统。1992年，Malik等首先在一名患有小细胞肺癌的63岁男性血清中找到了针对神经元和胶质细胞细胞质的抗体，并提出了肿瘤自身免疫相关假设。至今对副肿瘤性视神经病变的研究中，大多数病例与小细胞肺癌相关。其他包括：B细胞淋巴瘤，胰高血糖素瘤，神经母细胞瘤，子宫肉瘤，乳腺瘤，前列腺瘤，鼻咽癌，支气管癌，甲状腺乳头状瘤，非小细胞肺癌，和肾细胞癌。

副肿瘤相关性视神经病变的临床表现

在临床上，经典的PON常表现为亚急性，双侧，无痛的视力下降，病程可从数天到数周且进行性加重。双眼视盘可以正常，水肿或者萎缩，视网膜可有出血。荧光素眼底血管造影可显示视盘荧光渗漏。

伴有或不伴有外周视网膜荧光渗漏。视野缺损表现多样，包括扩大的生理盲点，弓形视野缺损，旁中心暗点，ERG可表现正常，周边视野缺损或者广泛的视野缺损。双颞侧偏盲也曾报道表现在视交叉首先受累的PON患者中。ERG可表现为视杆视锥细胞30Hz反应延迟，也可正常。

MRI表现脑实质为不均匀的长T2信号，视神经及脊髓的增强信号，但有时这些异常并不明显。脑脊液检查常见淋巴细胞、蛋白、寡克隆区带的升高，CRMP-5抗体的滴度相等或高于血清，但并无肿瘤细胞。PON经常伴随其他神经系统功能障碍。由于许多患者同时具有视神经病变和脊髓病变，临床表现与视神经脊髓炎十分相似。

副肿瘤相关性视神经病变的相关抗体

2.1 CRMP-5抗体

胶原反应调节蛋白（Collapsin response-mediating proteins，CRMPs），包括五种高表达于发育期大脑的细胞溶质蛋白，其中CRMP-5，也称为CV2，大小为62kDa，存在于正常人视网膜、视神经及中枢或外周神经元中。CRMP-5的异常表达是最常见的肿瘤标记物之一，常与视神经炎、脑脊髓炎、边缘性脑炎和亚急性感觉神经病变有关；也曾被报道在小细胞肺癌的癌细胞胞质，前列腺癌及乳腺癌中。癌细胞中CRMP-5可能会引起宿主的自身免疫反应，并进一步发展为PON眼内外的临床表现。由于CRMP-5在体内的广泛表达，因此引起广泛的神经系统功能障碍。对CEMP-5抗体阳性的PON患者的视神经进行活检，结果显示大量血管周围淋巴细胞浸润及脱髓鞘病变。

CRMP-5与视神经炎（optic neuritis，ON）之间的关系是较为确切的。Yu等在68000名疑似PNS的患者中筛选出116名血清CRMP-5-IgG阳性的患者，其中7％被诊断为ON，其中多数合并肺癌（77％，多为小细胞型），少数伴有胸腺瘤（6％）。神经系统异常可见：外周神经病变（47％），自发神经病变（31％），小脑共济失调（26％），亚急性痴呆（25％），嗅觉缺失（10％），视神经病变（7％），神经肌肉接头异常（12％）和舞蹈病（11％）。Cross等在172名患者中筛选出16名血清CRMP-5-IgG阳性的患者，检出小细胞肺癌的比例为68.75％，其余检出的肿瘤包括肾透明细胞癌、皮肤基底细胞癌和甲状腺乳头状癌。15名出现了视力下降，视盘水肿及盘沿出血，9名患者玻璃体有明显的炎性细胞，几乎所有患者都合并其他异常的神经系统表现：包括精神障碍、运动障碍、感觉障碍和病理征的阳性，3人类似视神经脊髓炎（NMO）的表现，但对其中1人行病灶的组织切片，发现患者的视神经内出现大量CD8+T细胞的浸润，且与髓鞘脱失的部位相对应，与NMO的病理特征并不一致。因此在血清学阴性且高龄发病的NMO中，与PON的鉴别诊断是非常必要的。值得注意的是，长期吸烟者也可能出现CRMP-5的阳性。因此也有必要对吸烟与ON之间的关系加以探讨。

2.2 AQP4抗体

ON是诊断视神经脊髓炎（NMO）的必要条件，而合并NMO-IgG血清学阳性的ON和复发性长节段横贯性脊髓炎（LETM）都属于NMO谱系疾病（NMOSDs）。NMO-IgG的靶抗原是中枢神经系统内星形胶质细胞表面的水通道蛋白4（AQP-4），因此也可称为AQP-4抗体。AQP-4在胸腺表达，曾有文献表明，重症肌无力及NMO与胸腺瘤/胸腺癌有一定的联系。AQP-4也在骨骼肌，乳腺及唾液腺的腺上皮、肺、肾、胃和结肠表达。这些部位的癌细胞有可能释放某种蛋白或者直接攻击AQP-4的类似自身组织，触发机体自身免疫反应。Mayo诊所的Pittock医生等人在2008年首次描述了AQP4-Ab血清学阳性和副肿瘤症状的关系。他们首先根据180000份肿瘤患者血样找出了9名NMO-IgG持续强阳性的患者，其中有2例诊断为NMO，5例诊为LETM，2例诊为肿瘤脑转移，症状在肿瘤发生前（3/9）或后（4/9）均可出现（2人未记录时间）；而后，复习141名AQP4-Ab阳性的患者的病历，发现有8人（7％）与肿瘤相关，其中4人在NMOSDs症状发作时有既往肿瘤史，4人在11-180个月后诊断肿瘤。作者认为合并血清AQP4-Ab阳性的患者甚至可以不出现NMOSDs的表现，因此AQP4-Ab也可能由肿瘤相关的免疫反应产生。陆续有病例报道了发生于肿瘤背景下的AQP4-Ab阳性NMO。有小样本的研究认为，在50岁以上发病的、合并AQP4-Ab阳性的NMO患者中，恶性肿瘤的检出率可达20％。因此临床表现不典型的NMOSD患者建议行副肿瘤自身抗体的筛查，不典型症状包括：合并葡萄膜炎、合并边缘区脑炎、合并共济失调及合并外周神经病变等。

2.3 其他类别抗体的PON

也有报道提到了合并抗Hu抗体、抗Tr抗体和抗Yo抗体的PON，但对其临床表现均未做详细描述。另外，孤立性PON也可能合并抗神经节细胞抗体的阳性。

副肿瘤性视神经病变的诊断和治疗

在既往没有肿瘤病史的患者中，PON很难诊断。PON既可以作为肿瘤的先兆，也能在肿瘤发生甚至治疗后被触发。我们曾总结了3名PON患者的临床特征，出现眼部症状至肿瘤确诊时间分别为确诊前2个月，确诊后4个月及4年。当首诊患者表现为亚急性视力下降，伴随视盘水肿，大小不均的玻璃体细胞，尤其是在出现无法解释的神经系统障碍，并高度怀疑肿瘤时，对病史的详细问询和全身查体尤其重要。当怀疑PON时，应进行CRMP-5抗体检验。若检验结果中血清及脑脊液中CRMP-5抗体阳性，应及时行肺癌的排查。由于PON发生率不高，在确诊时，需与多种疾病相鉴别，包括：压迫性视神经病变，中毒或营养不良性视神经病变，放射性视神经病变，非动脉炎性前部缺血性视神经病变，视神经炎及癌性脑膜炎。

针对原发性肿瘤的早期发现，及时治疗可能会使视力稳定，甚至有所提高，但在某些病例中，视力仍会持续的下降。在至今报道过的随访时间最长的病例中，该患者经过手术，化疗及放疗，14年后随访的矫正视力为右眼0.6，左眼0.5。由此可见，副肿瘤性视神经病变间接给予了早期诊断并给予治疗肿瘤的可能性。基于PON的免疫特性，在治疗肿瘤的同时，激素及免疫抑制剂也可以作为一种治疗手段，但目前并无具体用药指南。也可行玻璃体腔内注射糖皮质激素，这取决于玻璃体炎及视网膜血管渗漏的严重程度。Pulido等曾向两名血清及脑脊液CRMP-5抗体皆为阳性，并表现为玻璃体炎及视盘水肿的PON患者的玻璃体腔注射4mg曲安奈德，注射后两名患者视盘水肿消退，玻璃体腔内炎症细胞消失，视力都有了提高。

总之，PON是一种少见的副肿瘤综合征，症状和体征多样。诊断主要依靠临床表现和相关辅助检查。近年来副肿瘤综合征患者血清或脑脊液中CRMP-5抗体及AQP-4抗体的发现可帮助PON的诊断，为癌症早期甚至超早期诊断提供了依据，从而也可以提高患者生存率。治疗主要为针对原发肿瘤的手术及放化疗，并辅助行糖皮质激素及免疫抑制剂等治疗。

中国中医眼科杂志 2017年2月第27卷第1期

作者：王均清 徐全刚 魏世辉（中国人民解放军总医院眼科）