脑腱黄瘤病（CTX )简介

一、概述

脑腱黄瘤病( CTX)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病,是CYP27A1基因突变造成固醇﹣2 7羟化酶缺陷致病。固醇-27羟化酶缺乏，胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体内沉积的胆甾烷醇和胆固醇有神经毒性作用，导致中枢-周围神经系统的广泛损害，出现痴呆、小脑性共济失调、延髓麻痹、进行性下肢疼挛性瘫痪和周围神经病，肌腱黄瘤、青少年白内障和早发的动脉硬化。磁共振检查可见双侧小脑齿状核、小脑白质T2高信号，可累及小脑脚、脑干锥体束及内侧丘系走行区、脑室周围白质、胼胝体和基底核区，随病情进展可出现齿状核T2低信号，可见小脑萎缩。

二、临床表现

CTX在不同年龄人的身上，症状表现有所不同，婴幼发病的患儿以慢性腹泻症状表现；幼年型患二常出现白内障;少年至青年型患者，则易于多处肌腱出现脂肪堆积的黄瘤;成人型患者可能表现出退行性中枢病变。

1.眼睛 白内障:约75%患者发生干10岁前，其余25%常发生于40岁之后。其它表征有眼睑黄瘤、视神经萎缩、眼球突出。发生视神经盘苍白者占50%，发生早发性视网膜衰老合并视网膜血管硬化者为30%。青少年时期发生双眼白内障者占90%。

2.神经系统表现 中枢神经系统在20-30岁间出现锥体系症状者占 67%，小脑性共济失调占60%，智能低下(20岁后)占57%，癫痫(约50%)与周围神经病各占 24%。小脑体征以及锥体外系有肌张力障碍、类帕金森症状等；神经精神病学症状有幻觉、行为改变、躁动、忧郁等。32%表现为智能发育迟缓，24%出现步态异常。神经系统症状中，锥体系小脑性共济失调占 60%，智能低下占57%,癫痫与周围神经病各占 24%。

3.周围神经病变 感觉异常、肢体末端肌肉萎缩及高弓足等。

4.黄瘤 介于20-30岁间。发生在跟腱、手及手肘伸肌、膝盖及颈部等处；肌腱黄瘤的发生率占56%。跟腱肿物边界清、质硬、动度差、轻度压痛，无搏动感。跟腱MR显示跟腱显著增粗，肌腱中有黄色瘤形成。

5.心血管 早发的动脉硬化及冠状动脉疾病。

6.胃肠道 婴幼儿慢性腹泻(最早发生的症状)；胆结石(较少见)。

7.提早老化 早发性白内障、骨质疏松、掉牙、动脉硬化及神经损伤性的痴呆等。

8.内分泌 甲状腺功能低下。

9.影像学表现 头颅MRI典型表现有小脑、侧脑室周围白质、基底节、脑干对称性的长T2信号，同时伴有大、小脑萎缩，可见小脑齿状核软化及钙化灶。MRS病灶处乳酸峰及脂质峰增高，NAA峰降低。

三、化验检查

1实验室检查 血浆胆甾烷醇及尿胆汁醇含量异常升高，是诊断 CTX 的实验室检查最有用的指标。烷醇含量较正常水平高 5~10 倍，,血浆胆汁醇含量可较正常水平高 500~1000倍。脑脊髓液中胆甾烷醇及载体蛋白β上升；皮肤切片培养细胞、血中及肝中的固醇27-羟化酶活性显著偏低。

2.影像学检查 颅脑MRI见齿状核及小脑，大脑白质的异堂信号。

3.基因检查 CYP27A1基因缺陷率为99%-100%。

四、发病机制

本病的可能发病机制是胆酸合成障碍、胆固醇代谢产物胆甾烷醇异常蓄积。健康人体内，固醇 27-羟化酶催化胆固醇氧化反应，生成 27-羟基胆甾醇，后者再经胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）催化生成胆酸及鹅去氧胆酸(CDCA)，是人体生成胆酸的最主要途径。CTX 患者胆固醇 27-羟化酶活性不足导致 CDCA合成不足，进一步引起胆固醇负反馈调节性升高，通过胆固醇-胆酸经典代谢途径，使胆甾烷醇及胆汁醇含量升高，并在多个系统内大量堆积而引发相应临床症状。

五、遗传机制

本病的致病基因是 CYP27A1, 该基因位于2号染色体长臂 q33-qter。CYP27A1编码由 498 个氨基酸组成的固醇 27-羟化酶，该基因突变造成固醇 27-羟化酶活性大大降低。CYP27A1 突变有 70余种，其中45%属错义突变，20%无义突变，18%剪接突变，4%缺失突变，2%插入突变。超过50%的突变发生于6号至8号外显子之间，14%位于2号外显子，14%位于4号外显子区域。:绝大多数的错义突变通过影响血红素结合位点及肾上腺铁氧还原蛋白结合位点，破坏固醇 27-羟化酶活性；剪接突变导致 mRNA 快速变性，使翻译表达失败。基因突变类型与临床表型之间并无相关性：有相同症状患者的 CYP27A1 突变位置及类型可完全不同，在同一家系不同个体之间，临床表现也可有很大差异。

六、治疗

本病用补充胆酸治疗有效。口服 CDCA750 mg/d 可使血浆胆甾烷醇、尿胆汁醇水平恢复正常,并使患者临床症状明显改善。