上尿路尿路上皮癌（UTUC）的术后化疗与免疫治疗

泌尿系统主要包括双肾、输尿管和膀胱，而发生在肾盂和输尿管的肿瘤分别被称为肾盂癌和输尿管癌，两者合称为上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。目前，对于UTUC最主要的治疗方式为“半尿路手术”（根治性肾输尿管切除术+膀胱袖状切除）。目前该手术已经非常成熟，采用普通腹腔镜或者达芬奇机器人辅助都可完成。那么患者和家属比较关心的问题是，做完手术，是否还需要放疗？化疗？还是免疫治疗？患者是否能从这些治疗措施中获益?

我科周正东主任操作完成达芬奇机器人辅助手术

UTUC术后行预防性膀胱灌注化疗可有效降低膀胱内复发，原理是通过灌注化疗药物杀死手术过程中产生的尿液循环肿瘤细胞。两项前瞻性随机试验和一项荟萃分析表明,术后 2~1 0 d 单剂量的膀胱内化疗药物灌注可降低根治术后膀胱肿瘤复发风险。

术后膀胱灌注化疗

如无禁忌，推荐在根治性切除术后行单次膀胱灌注化疗。灌注药物优先选择吡柔比星或吉西他滨等，药物用量和方法类似于非肌层浸润膀胱癌的术后灌注化疗，一般可在术后1周左右(多为尿管拔除之前)进行，如无盆腔渗漏风险，可考虑早期进行。目前针对多次灌注的证据还不多，有研究发现6~8次的预防性膀胱灌注，有可能可以进一步降低膀胱复发风险;尚需要高质量的循证医学证据研究单次与多次的疗效差别。

与膀胱灌注一样,通过局部灌注化疗药物杀死手术部位残存肿瘤细胞的同时预防其他部位肿瘤复发是上尿路局部药物灌注的目的。但与导尿管进入膀胱的简单性操作相比,进入输尿管和肾盂的复杂程度直接反映了我们在上尿路局部用药上的困难,对于接受保留肾单位的腔内手术治疗患者,术后局部药物灌注的研究很少, 目前也没有明确的指南推荐。

荟萃分析认为以铂类为基础的辅助化疗可以改善患者总生存率和无病生存率，以铂类为基础的新辅助化疗也有降低分期及改善疾病特异性生存的作用。最新的一项3期随机对照临床研究显示，T2及其以上分期的UTUC患者术后接受吉西他滨联合顺铂辅助化疗无复发生存时间显著优于密切观察对照组，也进一步说明以铂类为基础的静脉化疗可以改善 UTUC患者的预后。

顺铂

UTUC化疗优先推荐以铂类为基础的方案;对于晚期UTUC，目前的治疗与膀胱癌类似，以联合化疗为主。一线治疗方案为GC(Gemcitabine+Cisplatin)方案，即吉西他滨+顺铂 或 MVAC(Methotrexate +Vinblastine + Adramycin+ Cisplatin)方案，即甲氨蝶呤+长春碱+甲烯土霉素+顺铂，前者耐受性更好。

4.1 UTUC 免疫治疗的机制

近年来已有大量研究 显示多种免疫调节途径可在维持免疫抑制的同时协助宿主抗肿瘤，这些免疫调节途径称为免疫检查点。 免疫检查点通常在生理条件下发挥作用，从而调节免疫反应的持续时间和幅度，但经常被肿瘤细胞劫持而导致肿瘤的发生。在正常机体中，程序性死亡蛋白 -1（programmed death-1，PD-1）可与 T 细胞表面的程序性死亡蛋白配体 -1（programmed death ligand-1，PD-L1）结合，从而抑制 T 细胞的激活、 增殖，减少对自身组织的免疫损伤，避免自身免疫性疾病的发生。在非肿瘤环境中，免疫检查点在生理上平衡共刺激通路，以调节免疫应答并防止自体免疫反应的发生。在尿路上皮癌的发生过程中， PD-L1 因促炎因子的作用等一系列原因表达上调，与 T 细胞表面的 PD-1 结合，通过激活 PI3K/Akt 信号通路而抑制 T 细胞的迁移、增殖以及细胞毒性介质的释放，并诱导 T 细胞凋亡，使机体对肿瘤的免疫反应下调，最终导致肿瘤生长。目前认为通过抑制 PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用以保存机体的抗肿瘤免疫功能是一种有效的癌症治疗策略。

4.2 UTUC 的免疫治疗药物

2016 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准了第一种用于尿路上皮癌的免疫治疗药物。目前， 阿替利珠单抗（Atezolizumab）和 帕博利珠单抗（ Pembrolizumab） 已作为一线药物用于治疗不宜采用顺铂化疗的转移性尿路上皮癌患者； 已有 5 种 PD-1/PD-L1 类药物获 FDA 批准作为治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌铂类化疗失 败后的二线药物。目前已有多个研究证实了免疫治疗的疗效。

一项多中心 II 期试验（KEYNOTE-052）将 Pembrolizumab（200mg/3 周，静脉注射）作为一线药物治疗不适合铂类化疗的尿路上皮癌患者，共纳入 300 例患者评估其疗效，结果显示，联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥ 10% 亚组的客观缓解率（51%）较 CPS ＜ 10% 亚组（23%）有所改善，证实了 Pembrolizumab 的有效性。

4.3 免疫治疗药物的应用

对于 UTUC，目前临床最常用的免疫治疗推荐给药方案如下。

① Pembrolizumab： 2mg/kg，静脉输注，每 3 周给药 1 次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性；

② Atezolizumab： 1200mg 固定剂量，静脉输注，每 3 周给药 1 次，共 治疗 4 个周期；

4.4 UTUC目前国内可用的免疫治疗药物

替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，是中国首个获批尿路上皮癌适应症且唯一实现UC医保报销的PD-1单抗，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，在临床应用过程中安全性良好。

应用方式：200mg静脉滴注 3周/次，能耐受顺铂者，可联合GC方案。