如何规范使用GLP-1RA（胰高糖素样多肽-1受体激动剂）？

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），作为近年来广受关注的2型糖尿病（T2DM）“治疗新星”，除外具有明确的降糖作用，还可以带来减重、心肾保护等获益，临床应用机会越来越多。

问题一：我国已上市的GLP-1RA有哪些？

在我国，当前有8种GLP-1RA获批用于治疗T2DM，除艾塞那肽微球外，其他7种GLP-1RA均已被纳入我国2022版国家医保目录，具体报销比例各地有所不同。

➤周制剂：包括司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球；

➤日制剂：包括利拉鲁肽和利司那肽；

➤其他：包括每天需2次注射的艾塞那肽和每天需3次注射的贝那鲁肽。

表1 在中国获批的GLP-1RA适应证

问题二：不同种类的GLP-1RA，如何使用？

不同种类GLP-1RA的用法用量见下表。

表2 GLP-1RA品规及用法用量

1.GLP-1RA的注射时间

➤GLP-1RA短效制剂一般在餐前注射；

➤长效制剂可以在1天或1周内任何时间注射，无需根据用餐时间给药，推荐在相对固定的时间注射，以保持血药浓度稳定。

2.GLP-1RA的注射部位

可在任何常规注射部位进行GLP-1RA皮下注射，药效无明显差异。改变注射部位无需剂量调整，禁止静脉注射和肌肉注射。如出现轻度的注射部位不良反应（如皮疹、红斑），一般无需特殊处理，建议部位轮换。

问题三：GLP-1RA漏打了怎么办？

GLP-1RA周制剂如遗漏注射，应在遗漏用药后3天（司美格鲁肽为5天）内尽快给药；如遗漏用药超过5天，应略过遗漏剂量，在正常的计划用药日接受下一次用药。

问题四：如何调整GLP-1RA周制剂的用药时间？

如需调整周制剂注射时间，距上一次给药超过72小时（司美格鲁肽为48小时），可以改变每周给药时间。

问题五：哪些患者应禁用或慎用GLP-1RA？

➤禁用：（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）糖尿病酮症酸中毒患者；（3）有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者；（4）多发性内分泌腺瘤病2型患者；（5）确诊或疑似胰腺炎的患者；（5）计划怀孕的孕龄期女性，妊娠及哺乳期女性；（6）伴有消耗性疾病（如结核、肿瘤等）者。

➤慎用：（1）合并炎症性肠病、糖尿病胃轻瘫的患者；（2）有胰腺炎病史或高风险的患者；（3）纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅳ级的心力衰竭患者；（4）18岁以下的2型糖尿病患者。我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童T2DM患者，美国食品药品监督管理局2019年批准利拉鲁肽用于治疗10岁及以上的儿童和青少年T2DM患者。

问题六：GLP-1RA与口服药联用，需要注意什么？

GLP-1RA可与除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）以外的其他口服降糖药联合使用。无论是二甲双胍单药治疗还是联合磺脲类（SU）或噻唑烷二酮类（TZD）血糖控制不达标时，联合GLP-1RA均可进一步改善血糖控制。如果患者已经采用口服降糖药二联或三联治疗方案，联合GLP-1RA时，应考虑原有二联或三联治疗方案的药物类型。

➤如果原有方案中含有SU，建议适当减少SU的剂量，并严密监测血糖，以减少低血糖发生风险。这是因为SU和GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作用，二者联用显著增加低血糖风险。

➤当原有方案中含有SU或TZD，患者血糖未达标、体重明显增加或反复发生低血糖时，也可考虑将SU或TZD转换为GLP-1RA。

➤SGLT2i单药或联合治疗血糖及体重控制不佳的T2DM患者，联合GLP-1RA可进一步降低HbA1c水平，减轻体重，也有利于血压及血脂谱的改善。GLP-1RA和SGLT2i联合治疗对心血管危险因素的控制具有叠加效应。

➤2022ADA指南推荐，二甲双胍、SGLT2i和GLP-1RA三药联合的治疗方案，对于胰岛功能尚好、合并超重或肥胖和高血压患者是最合理的联合方案。

问题七：为何不建议GLP-1RA与DPP-4i联用？

GLP-1RA和DPP-4i在作用机制上存在重叠，不建议二者联用。使用DPP-4i血糖控制不达标的T2DM患者，可以考虑转换为GLP-1RA治疗。如患者有减重需求和（或）合并ASCVD等，推荐将DPP-4i转换成GLP-1RA。

问题八：GLP-1RA与基础胰岛素联用，应注意什么？

GLP-1RA联合基础胰岛素可进一步优化血糖控制，减少胰岛素用量，对抗胰岛素所致的体重增加，显著提高血糖达标率。

对于使用基础胰岛素联合口服降糖药治疗的T2DM患者，当其血糖未达标、体重明显增加、胰岛素用量大或合并ASCVD时，可考虑联合GLP-1RA，停用二甲双胍以外的一个口服降糖药或减少其剂量。

问题九：GLP-1RA的常见不良反应有哪些？如何处理？

➤胃肠道不良反应：应用GLP-1RA后，恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长可逐渐减轻。建议从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。

➤其他常见的不良反应：包括头晕头痛、心率加快、鼻咽炎等，临床上也需要注意。

➤过敏：使用GLP-1RA曾有报告严重的过敏反应（如速发过敏反应、血管性水肿），如发生过敏反应，应停用本品，立即给予标准治疗，并监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对本药物过敏的患者。

➤急性胰腺炎：临床上偶有与GLP-1RA治疗相关的急性胰腺炎的病例报告，但大型随机对照试验及其Meta分析显示：与安慰剂相比，GLP-1RA治疗未增加急性胰腺炎的发生风险。出于安全性考虑，有胰腺炎病史或高风险的患者使用GLP-1RA时应谨慎，正在接受GLP-1RA治疗的患者如出现急性胰腺炎，应立即停药，其他按照急性胰腺炎的治疗原则进行及时救治。

问题十：特殊人群使用GLP-1RA，需要注意什么？

1.肝、肾功能不全的患者如何使用GLP-1RA？

不同种类GLP-1RA的药代动力学特点差异较大，在肝、肾功能不全患者中的使用也有所区别，见下表。

表3 GLP-1RA在肝、肾功能不全患者中的应用

2.老年患者如何使用GLP-1RA？

总体来看，GLP-1RA的安全性或有效性在不同年龄群体中无明显差异。但是，70岁以上的T2DM患者接受GLP-1RA治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应，应用时应密切观察。

此外，对于体弱的老年T2DM患者（例如患有营养不良、近期发生心血管事件及中重度认知功能障碍的患者），目前GLP-1RA应用经验较少，应慎用或禁用。

3.甲状腺结节患者可以使用GLP-1RA吗？

GLP-1RA禁止用于甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往病史或家族病史者、多发性内分泌腺瘤病2型患者、降钙素水平升高患者，其他甲状腺疾病患者在降钙素水平正常的情况下可使用GLP-1RA。

尽管研究显示，GLP-1RA对甲状腺乳头状癌细胞的增殖无明显促进作用，但对于伴有家族性甲状腺癌和乳头状及滤泡状甲状腺癌遗传易感性的患者应用时应谨慎。