5-α还原酶2缺乏症（性发育异常）

一、 概述

46,XY的受精卵在性分化的过程中，睾丸间质细胞分泌的睾酮作

用于特定靶组织的雄激素受体，调控生殖导管和尿生殖窦的分化。睾酮在5α-还原酶2(5αRD-2)的催化下，转化为双氢睾酮,局部高浓度的双氢睾酮刺激生殖结节生长，发育为阴茎、尿道海绵体；生殖褶融合为阴茎尿道，生殖膨隆在中线融合成阴囊。

5α-还原酶2缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。5α-还原酶有2种同工酶：5α-还原酶1和5α-还原酶2。5αRD-2是5α-还原酶的一种同工酶，主要在依赖雄激素的外生殖器、前列腺、毛囊和皮脂腺等器官表达，其功能是将睾酮转化为活性更强的双氢睾酮(DHT)。5αRD-2缺乏症患者由于双氢睾酮合成不足，可导致46.XY个体性发育异常，包括男性外生殖器发育不全，阴茎退化，类似阴蒂肥大、尿道下裂及假阴道等表现。SRD5A2是5αRD-2的编码基因，定位于2号染色体，在前列腺和其他雄激素敏感的组织中高表达。该基因突变导致了5α-还原酶2缺乏症的发生。该病的临床表现多样，可以是46，XY核型的婴儿在出生时表现为外生殖器表型完全女性化或接近于正常的男性外生殖器；在青春期，部分患者因小阴茎、性腺发育不良就诊；部分按女性抚养，因无乳房发育、原发性闭经就诊。早确诊及治疗，有助于改善患儿的生活质量，减轻患儿由青春期性别转换带来的痛苦。由于该病的临床表现多样，有时难以与雄激素抵抗综合征等其他一些引起性分化障碍的疾病相鉴别。

二、临床特征

5-α还原酶2缺乏症临床表现多样，多为男性的严重尿道下裂、小阴茎。婴儿在出生时可表现为外生殖器模糊，可出现女性表型，但阴蒂肥大似阴茎，有假阴道，无子宫和输卵管，射精管开口于假阴道内；可出现会阴阴囊型尿道下裂等。患儿性腺为睾丸，位于腹股沟管、阴唇褶内或阴囊；前列腺缺如、萎缩或发育不良。出生后部分患者按女孩抚养。若获得早期诊断与治疗，到青春期则会出现男性第二性征，如声音变粗、喉结显现等。在青春期，部分患者可因小阴茎、性腺不发育就诊；女性抚养患者因无乳房发育、原发性闭经及出现男性第二性征就诊。

三、致病基因

5α-还原酶2缺乏症为常染色体隐性遗传。该病的编码基因是SRD5A2，有5个外显子和4个内含子。已知该基因突变已有90余种，突变类型包括错义突变、无义突变，小片段的缺失、插人及剪接突变等。突变热点位于1号和4号外显子，比例分别占35.8％和21.7%；亚洲人的突变热点位于1号和5号外显子。SRD5A2的突变影响了5aRD-2的活性。

基因SRD5A2定位于2p23.1，在前列腺和其他雄激素敏感的组织中高表达。SRD5A2突变导致了5-α还原酶2活性完全或部分丧失，睾酮不能转化为足够量的双氢睾酮，导致外生殖器分化异常。

四、实验室检查

1.激素检测 基础黄体生成素和卵泡刺激素正常，睾酮／双氢睾酮比值增高。

2.hCG激发试验 睾酮正常。

3.生殖系统 B 超 提示未探及子宫及卵巢，性腺为睾丸。

4.染色体核型 患者核型为46, XY 。

5.SRY基因 SRY基因正常，SRDSA2致病性突变。

五、诊断标准

SRDSA2突变为中国儿童尿道下裂的常见病因之一。由于患者临床表现多样，有时难以与雄激素不敏感综合征等其他一些引起性分化障碍的疾病相鉴别。出生时外生殖器异常、 hCG 激发试验后睾酮／双氢睾酮比值升高和SRDSA2致病性突变是诊断要点。

1.临床表现多样 可表现为完全女性化的外生殖器表型或接近于正常的男性外生殖器表型。

2.hCG激发试验 试验后,睾酮／双氢睾酮比值增高，一般＞35；但是睾酮／双氢睾酮比值正常并不能完全排除该病。有时睾酮/双氢睾酮比值（大于10）正常，也不能完全排除5αRD-2缺乏症，因为如果5αRD-2活性没有完全丧失或者由于5α-还原酶1异构体的部分代偿作用，在hCG激发情况下，可以使双氢墨酮合成增加。

随着检测方法的改变，睾酮／双氢睾酮切点值也有所不同，各个实验室应该建立各自的界限值。

3.染色体核型分析 染色体核型为46, XY 。

4.基因检查 发现SRD5A2致病性突变，可确诊。

六、治疗与预后

早期确诊和治疗有助于帮助患儿尽早选择社会性别，减轻患者由于青春期性别转换带来的生理和心理压力。根据社会性别的选择针对性给予治疗和帮助，包括激素治疗和手术治疗。社会性别由女性改为男性的患者，较保持女性社会性别的患者在社会生活中，有更强的适应力时。

（一）选择社会性别为男性

1.在婴儿期明确诊断的患者 治疗用双氢睾酮凝胶涂抹于阴茎表面及其根部的皮肤上，或十一酸睾酮口服，都能有效促进阴茎生长。青春期给予雄激素替代治疗，最理想的雄性激素是双氢睾酮。

2.儿童早期阴茎长度 儿童早期阴茎长度达到3cm后，可手术整形，行尿道下裂修补术和阴茎下弯矫直术，纠正排尿；睾丸位于腹股沟管内者，同时行攀丸固定术，尽可能保留生育能力。

（二）选择社会性别为女性

1.外生殖器整形 切除睾丸、附睾和输精管，必要时做阴道成形术。

2.青春期雌激素替代治疗 由于患者无卵巢，无须补充雌激素。

七、遗传咨询

1.绘制咨询者的家系图 是否符合常染色体隐性遗传方式。

2.明确SRD5A2基因致病性突变 按照常染色体隐性遗传咨询。

3.确定临床诊断 确定咨询者家系中5αRD-2缺乏症的临床诊断，建立遗传咨询档案。

4.对先证者做SRD5A2检测 明确其突变位点及其来源。

5.患者父母表型正常 是SRD5A2突变携带者，再生育时每一胎有25％的概率受累，50％的概率为表型正常或症状较轻的携带者，25％的概率SRD5A2正常基因型。先证者父母通常不发病或症状较轻。

八、产前诊断

1.确认先证者 其临床表型和SRD5A2突变。

2.先证者父母 对先证者父母进行SRD5A2相关突变的验证，确认患者的父母为突变基因携带者。

3.夫妻双方 若夫妻双方均为SRD5A2突变携带者时，建议在妊娠期对胎儿进行SRD5A2检测。当确认胎儿获得与先证者相同的致病性基因型时，提示为该病患儿，需向其父母告知病情，协商后可决定是否继续妊娠。

4.父母生殖细胞嵌合 对于先证者有典型的临床表型和明确的SRD5A2突变，其父或母没有发现与患者相同的突变时，需注意父母生殖细胞嵌合或先证者新发突变的可能性，建议在下次妊娠时对胎儿进行SRD5A2检测。

5.产前基因确诊后出生的患儿 应做睾酮和雄烯二酮的比值检测，并进行随访和记录。