遗传性盐皮质类固醇激素过多综合征简介

一、概述

盐皮质激素主要是作用于钠、钾、氯化物和水代谢，故有盐皮质激素之称。盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，包括醛固酮、皮质酮和去氧皮质酮，其中醛固酮的作用为最强。其主要生理作用是维持人体内水和电解质的平衡。盐皮质激素过多会过度激活肾和血管平滑肌等组织的阿米洛利敏感的钠离子通道，导致体内水盐潴留、血压升高、肾素活性抑制。遗传性盐皮质类固醇激素过多综合征包括11β-羟化酶缺乏症、17α-羟化酶缺乏症、表观盐皮质激素过多、家族性醛固酮增多症、假性醛固酮增多症、假性醛固酮减少症以及原发性糖皮质激素抵抗综合征等一系列疾病。

二、临床特征

1.11β-羟化酶缺乏症和17α-羟化酶缺乏症 导致的先天性肾上腺皮质增生症，参见本人科普文章。

2.表观盐皮质激素过多 由11β-羟化类固醇脱氢酶2缺陷所致。主要是皮质醇大量蓄积，过度激活盐皮质激素受体，钠重吸收增加。表现为青少年高血压、低血钾、低肾素活性、低醛固酮等症状。

由于胎盘11β-羟化类固醇脱氢酶2能降解母体高浓度的糖皮质激素，保证了胎儿的正常发育；11β-羟化类固醇脱氢酶2缺陷可导致胎儿宫内发育迟缓，出生时低体重、生长发育滞后、身材矮小、低血钾及多尿等。严重者幼年或青春期死亡。

3.假性醛固酮增多症 又称Liddle综合征。临床特点为高血压、低钾血症、代谢性碱中毒，醛固酮水平降低。儿童期无明显症状，体检血压时发现高血压，降压药治疗无效。成年患者长期高血压，伴肌无力、疲乏等症状。长期低血钾可导致缺钾性肾病，严重时可引起肾小管动脉硬化，晚期可发生肾功能衰竭。

4.家族性醛固酮增多症 分为四型。

家族性醛固酮增多症Ⅰ型 又称糖皮质激素可治性醛固酮增多症，是由编码11β-羟化酶和醛固酮合成酶的基因CYP11B1和CYP11B2基因融合，导致醛固酮分泌增加，患者表现为高血压、低血钾及醛固酮分泌增多。患者高血压发病年龄早，严重程度不一，有的患者有严重抵抗性高血压，青年期脑出血风险高。

家族性醛固酮增多症Ⅱ型 相对I型发病率更高，致病基因尚不明确，初步定位于3q27.1区域，为常染色体显性遗传。通常成年发病，无明显性别差异。临床表现与家族性醛固酮增多症I型相似，区别是醛固酮不能被地塞米松抑制。

家族性醛固酮增多症Ⅲ型 早发性高血(常幼年起病)压，醛固酮升高及低肾素活性，严重低血钾，血和尿中的18-羟皮质醇及18-氧皮质醇均显著升高。致病基因为KCNJ5，编码内向整流钾通道Kir3.4，该通道异常使得醛固酮合成酶处于持续激活状态，导致自主性醛固酮合成。

家族性醛固酮增多症Ⅳ型 病例较少，均在10岁之前发生高血压，醛固酮水平增高，肾素水平低下，预后尚不明确，由CACNA1H基因突变导致，定位于16p13.3区域。CACNA1H突变导致细胞内钙离子浓度增加，促使醛固酮产生增加。

5.糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体异常（数目减少、亲和力下降、信号转导功能受损等）所致。靶组织对糖皮质激素不敏感，皮质醇和ACTH代偿性升高；ACTH升高刺激肾上腺增加分泌皮质酮、去氧皮质酮等盐皮质激素及肾上腺源性雄激素。多数患者无明显临床症状，只有实验室指标异常，部分患者可能只有慢性疲乏、无力、低血糖、高血压、低血钾以及代谢性碱中毒等症状。肾上腺雄激素分泌过多的女性可出现多毛、痤疮、秃顶、月经紊乱、排卵少、假两性畸形，男性可出现青春期假性性早熟、生精障碍、不育等。

三、致病基因

盐皮质激素过多综合征相关基因与遗传方式

疾病 基因 染色体位置 遗传方式

11β-羟化酶缺乏症 CYPIIBI 8q24.3 AR

17α-羟化酶缺乏症 CYPI7A1 10q24.32 AR

家族性醛固酮增多症ICYP11B1/CYP11B2 8q24.3 AD

家族性醛固酮增多症 CLCN2 3q27.1 AD

家族性醛固酮增多症 KCNJ5 11q24.3 AD

家族性醛固酮增多症Ⅳ CACNAIH 16p13.3 AD

原发醛固酮增多、 CACNAID 3p21.1 AD

癫痫和神经系统异常

表观盐皮质激素增多 HSDI1B2 16q22.1 AR

假性醛固酮增多症 SCNNIB 16p12.2 AD

(Liddle综合征) SCNNIG 16p12.2 AD

糖皮质激素抵抗综合征 NR3CI 5q31.3 AD

注:AD，常染色体显性；AR，常染色体隐性。

四、实验室检查

（一）表观盐皮质激素增多

1.生化特征 尿皮质醇/皮质酮增高，尿(四氢皮质醇+5α-四氢皮质醇)/四氢皮质酮增高。

2.基因诊断 HSD11B2致病性突变，常染色体隐性遗传方式。

（二）假性醛固酮增多症

1.生化特征 低钾血症，尿钾增高，血浆肾素活性降低，醛固酮分泌抑制，尿四氢-11-脱氢皮质酮降低(＜2µg/24h)，类固醇谱正常(24h尿皮质酮/皮质醇及其他比值)，代谢性碱中毒。

2.基因诊断 SCNN1B、SCNN1G致病性突变，常染色体显性遗传方式。

（三）家族性醛固酮增多症I型

1.生化特征 低钾血症，血液醛固酮增高，血浆肾素活性降低。

2.基因诊断 CYP11B1/CYP11B2融合基因，KCNJ5、CACNA1H或CACNA1D基因致病突变，常染色体显性遗传方式。

（四）糖皮质激素抵抗综合征

1.生化特征 血清总皮质醇和游离皮质醇增高，24时尿游离皮质醇或17-羟酮类固醇增多，血浆ACTH增高或正常。

2.基因诊断 糖皮质激素受体基因NR3C1致病性突变，常染色体显性遗传方式。

五、预后

盐皮质激素过多综合征多数表现为高血压和水盐平衡失调，总体治疗和管理原则：限制盐摄人和控制血压，预后较好。

六、遗传咨询

1.家系咨询 咨询者家系是否有盐皮质激素过多综合征的临床诊断，建立遗传咨询档案，询问患儿是否有生长发育落后、高血压、低钾血症。

2.绘制家系图 是否符合常染色体显性或常染色体隐性遗传方式。

3.致病性基因 明确基因突变位点的致病性，按常染色体显性或常染色体隐性遗传咨询。

七、产前诊断

1.确认先证者 临床表型和致病基因型。

2.先证者父母 是否携带致病基因。

3.有遗传学检查 创取材获得胎儿实验材料(绒毛、羊水或脐血)和胎儿父母外周血，提取DNA进行样本识别和突变位点验证。

4.新生儿检查 对于产前诊断后出生的新生儿，应进行相关血生化、激素和尿液等相关检查，长期随访。

摘编自巩纯秀资料。