先天性甲状腺功能减退症的遗传简介

先天性甲状腺功能减退症(CH)是由多种原因引起的甲状腺激素（TSH）合成、分泌或生物效应不足，导致的一组全身性内分泌疾病，简称甲减。主要原因是甲状腺不发育或发育不全，可能与体内有抑制甲状腺细胞生长的免疫球蛋白有关；其次为甲状腺素合成途径中酶缺陷，为常染色体隐性遗传病；少见的是促甲状腺激素缺陷与甲状腺或靶器官反应低下所致。该病是儿童时期常见的智残性疾病，一旦出现症状，是不可逆的，故称呆小病。临床型甲减分重型和轻型，前者症状明显，累及的器官、系统广泛，常有黏液性水肿表现；后者症状较轻或不典型。先天性甲减发病率大约是1/5000。

二、临床表现

临床表现为智力迟钝、生长发育迟缓，基础代谢低下，可导致身材矮小、智力低下。早期无明显表现，如不能及早及时治疗，对儿童智力发育影响很大。

（一）新生儿期的症状

多数先天性甲状腺功能减退症患儿在出生时并无症状，因母体的甲状腺素(T₄)可通过胎盘，维持胎儿出生时正常T₄浓度的25%~75%。新生儿期该症状出现的早晚及轻重，与甲减的强度和持续时间有关。主要有下面10项表现。

1.过期产，孕期超过42周，孕期胎动少;先天性甲状腺功能低下。

2.出生时体重较重，身长与头围正常，前后囟门大。

3.胎粪排除延迟，生后常有腹胀，便秘。

4.多睡少动。

5.黄疸消退延迟。

6.吃得少，喂养困难。

7.四肢凉、体温低(常＜35℃)。

8.有脐疝。

9.呼吸困难，舌大而厚，呼吸道有黏液水肿，气道不通畅。

10.特殊面容，鼻梁低平、眼距宽、舌大，颜面黏液性水肿。

上述10项不是每个新生儿期甲减患儿都能表现出来，有的只有其中几种，有的在新生儿期无异常，到婴儿期才出现上述表现。

如果幼儿有其中的几点表现，需到医院检查血中T₃、T₄、TSH，便于尽早确诊，以免造成患儿不可逆智力损害。

（二）儿童其典型表现

1.特殊面容 塌鼻、眼距宽、舌厚而大常伸出口外，表情呆滞、面容浮肿、皮肤粗糙、干燥、贫血貌。面色苍黄、鼻唇增厚、头发稀疏、干脆及眉毛脱落。

2.智力发育迟缓 神经反射迟钝，言语缓慢，发音不清，声音低哑，多睡多动。表情呆滞，视力、听力、嗅觉及味觉迟钝。有幻觉、妄想，抑郁、木僵，昏睡，严重者可精神失常。

3.生长发育落后 骨龄落后，身材矮小，四肢短促，身体上部量大于下部量，行动迟缓，行走姿态如鸭步；牙齿发育不全；性发育迟缓，青春期延迟。

4.运动系统症状 可有骨痛和肌酸痛，肌张力低。

5.其他症状 便秘或全身黏液性水肿、心脏扩大及心包积液。

三、致病基因

先天性甲状腺功能减退症与多种基因突变有关。已知致病基因分为两大类：①与甲状腺发育有关的基因；②与甲状腺激素合成有关的基因。

(一) 甲状腺发育异常相关基因

大约85％的新生儿先天性甲状腺功能减退症是由于甲状腺发育不良或发育异常导致。患儿可能为甲状腺完全缺如或异位甲状腺。有多个基因突变可导致甲状腺发育异常，如 TSHR 、 TTFI 、TTF2、PAX8等基因突变，导致甲状腺组织发育不良。

1.促甲状腺激素受体基因（TSHR ) 人类 TSHR 基因位于染色体14q31.1区域，常染色体隐性遗传。促甲状腺激素受体与促甲状腺激素结合后，能活化腺苷酸环化酶，介导甲状腺激素的分泌和甲状腺细胞的生长。当 TSHR 突变时，导致多种甲状腺疾病；患者常为复合杂合突变或纯合突变。 TSHR 突变导致的先天性甲状腺功能减退症罕见，临床表现有明显的异质性，难以与先天性甲状腺缺如相鉴别。

2.TTF1、TTF2、PAX8等转录因子编码基因

（1）甲状腺转录因子1基因(TTF1) 位于 TSHR 启动子上游和内部，对于调节 TSHR 表达起重要作用。TTF1 还参与甲状腺滤泡细胞的甲状腺球蛋白基因（TG）、甲状腺过氧化物酶（基因TPO）和钠碘转运体基因（NIS）的转录调控。TTF1又称NKX2-1，定位于14q13.3区域，主要在甲状腺中表达，还表达于肺、前脑和垂体。TTF1通过调节甲状腺特异基因的转录，对甲状腺移位、增殖和分化起重要作用。

（2）甲状腺转录因子2基因(TTF2) 又称 FOXE1，定位于9q22区域，主要表达于甲状腺原基等处。TTF2参与甲状腺特异基因 TG 、 TPO 和 NIS 的转录调控。TTF2能够抑制甲状腺特异转录因子TTF1和PAX8的活性。

（3）PAX8基因 位于染色体2q14.1区域。PAX8的表达与甲状腺滤泡细胞分化发育和甲状腺特异基因表达有关。

（二）与甲状腺激素合成障碍有关的基因

先天性甲状腺激素合成障碍的患儿症状出现较早，特点为智力发育迟滞、身体发育迟缓、生理功能低下。甲状腺激素合成过程缺陷者占先天性甲状腺功能减退症的10%~15%。与甲状腺激素合成相关的基因有 NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC 等，分别导致甲状腺激素合成障碍，有5个类型：①碘化物运输障碍；②碘化酪氨酸合成障碍；③碘酪氨酸耦合障碍；④无机碘再利用障碍；⑤碘化蛋白无活性。

1.NIS 基因 又称SLC5A5，位于19p13.11区域，主要功能是从血浆中摄取无机碘，为甲状腺激素的合成提供原料。NIS 突变可引起甲状腺功能丧失，不能转运碘（甲状腺碘转运缺陷病），甲状腺激素合成下降，导致先天性甲减。

2.SLC26A4基因 位于7q22.3区域。SLC26A4的转录产物有高度组织特异性，主要在人甲状腺中表达，肾和内耳中也有少量表达。SLC26A4突变使蛋白产物功能受损，碘转运过程受到影响，使部分碘有机化障碍，导致疾病。

3.TP0基因 位于2p25.3区域。TPO 为一种合成碘化甲状腺激素所必需的白质。大多数患者为 TPO 的纯合或复合杂合突变。

4.DUOX2基因 位于15q21.1区域，其编码的蛋白甲状腺氧化物酶，是催化甲状腺激素正常合成所需的蛋白复合物之一。DUOX2的复合杂合突变，可引起轻微的暂时性先天性甲状腺功能减退症和碘活化障碍；纯合子突变则导致严重的永久性甲状腺功能减退。

5.TG 基因 位于8q24.22区域，编码甲状腺球蛋白，主要参与甲状腺激素的合成与储存，对甲状腺的功能起调节作用。 TG 突变可导致甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺肿和内质网储存病。

四、治疗与预后

新生儿要及早治疗。在出生后1个月内开始替代治疗，每天口服左旋甲状腺素。治疗开始越早，远期预后越好，及时给予有效治疗，神经系统症状是可逆的。出生后2个月内确诊并接受治疗者，80%患者智商可在90以上。

随着患儿的生长，应常规监测以长期维持合理剂量。

五、遗传咨询

1.确定患者 确定咨询者家系中有该病的临床诊断，建立遗传咨询档案。

2.绘制家系图 是否符合常染色体隐性遗传方式。

3.致病性基因突变 明确家系中该病先证者突变的致病性，进行遗传咨询。

4.患者父母表型正常 可能为该缺陷基因携带者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率类似父母为表型正常或临床症状较轻的携带者，25％的概率为基因型正常儿。

5.先证者基因检查 对先证者做该病相关基因的检测，明确变异的致病性和来源。

6.先证者父母分别携带者 父母各携带1个与先证者相同的基因变异，说明其父母为该基因变异携带者，通常不发病或症状较轻。

六、产前诊断

1.确认先证者 有临床表型和基因变异位点。

2.夫妻双方 若均为基因致病性突变携带者时，建议在妊娠期对胎儿进行此基因检测。当确认胎儿获得与先证者相同的2个基因突变时，胎儿为该病受累儿，向其父母告知相关病情，由孕妇及其家属决定是否继续妊娠。

3.患者与父母基因不同 对于有典型的临床表型和明确的基因突变，但其亲生父母与患者的突变不同时，仍需注意父母生殖细胞嵌合的可能性，建议在下次妊娠时，对胎儿体细胞做该基因的检测。