肺结节术后能放松警惕吗？

患者，男，59岁，2017年4月CT发现右肺下叶结节。结节很小不超过5mm，但不是特别纯的磨玻璃结节，主体密度偏高。

2021年9月再次行胸部CT检查，结节增大，实性，长径9.2mm，完全实性地结节，边缘可见浅分叶和小囊腔。典型的肿瘤特征，对比以前CT发现明显增大。

于2021年10月行胸腔镜下右肺下叶切除术+纵隔、肺门淋巴结清扫术。

术后病理：以腺泡和贴壁型为主，未见明显高危亚型，无脉管癌栓和气腔播散等高危因素。

2023年3月复查发现肿瘤标志物增高。神经特异烯醇酶：28.1 ng/mL （正常值＜16.3 ng/mL ），CYFRA211：5.31 ng/mL（ 正常值：0-3.3 ng/mL），癌胚抗原15.59 ng/Ml(正常值＜5.0ng/ml)，CA125：70.83 kU/L（正常值＜35kU/L）。

PET/CT提示：右残肺近肺门见长径约2.4cm的类圆形软组织密度影，伴代谢明显增高，SUVmax: 9.91；右侧肺门、纵隔及右侧锁骨区淋巴结肿大，最大者短径约0.8cm，伴代谢增高,SUVmax: 7.30；胸骨、右侧锁骨、左侧第9后肋、胸2、6、腰1椎体等骨见多发骨质破坏，伴代谢增高，SUVmax: 8.58。右残肺近肺门结节，考虑为恶性，伴双肺、右侧肺门、纵隔及右侧锁骨区淋巴结转移，全身多骨转移

超声胃镜食管壁外右心旁纵隔内见一肿大淋巴结，大小约11×5mm，边界清晰，随行穿刺。

病理示：

结合两个临床RCT试验，即使结节再小也是有复发的风险。

JCOG0802^[1]的临床试验结果表明，对于直径≤2cm且实性成分占比大于0.5的周围性非小细胞肺癌。其中CTR为为1的占比仅为51.1%。5年生存率94.3%（肺段切除）VS 91.1%（肺叶切除）。5年无复发生存88.0%（肺段切除）VS 87.9%（肺叶切除）。同时还要注意到，肺段切除组22例转为肺叶切除术，其中16例肺门或纵隔淋巴结转移、1例肺内转移。

术后6月，肺叶切除组FEV1下降10.4%；而肺段切除组8.5%。

同样CALGB140503^[2]试验结果提示：对于肿瘤直径≤2 cm且经病理证实为肺门和纵隔淋巴结阴性的周围型非小细胞肺癌患者，亚肺叶切除术后5年无病生存率为63.6%，肺叶切除术组5年无病生存率为64.1%，总体生存率方面也无明显差异。

术后6个月肺功能，亚肺叶切除术预计FEV1较基线下降4.0；肺叶切除术下降6.0。预计用力肺活量亚肺叶切除术组下降3.0；肺叶切除术后幅度5.0。

肺癌具有一定程度地异质性，利用TNM分期在一定程度上预测肺癌的分期、预后及后续是否需要后续治疗，但仍存在一定程度的局限性。有研究利用4中基因：动粒定位的胃泌素结合蛋白（KNSTRN）、检查点激酶1（CHEK1）、血小板活化因子乙酰水解酶亚型1B3（PAFAH1B3）和巨噬细胞抑制因子（MIF）可以在一定程度预测预测复发风险比率。但我们可能需要更确切地指标将明确早期肺癌地复发风险^[3]。

思考：

1.即使对于小的结节（小于6mm），甚至5年随访后稳定的结节，仍要增长的风险^[4]。对于指南所说小于6mm不用常规随访需要具体情况具体分析，随访时间间隔可能需要进一步优化，不同结节倍增时间不一样^{[5, 6]}。

2.对肺小结节做了手术以后，即使是标准的肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，对于影像学非侵袭性结节可能达到根治的目的，从目前的临床RCT研究，术后都有一定复发风险，因此术后并不意味着解决所有人的肺结节问题，坚持复查可能能够早期发现复发情况以便及时发现、采取积极措施，延长生存率。

3.术后处理除了通过TNM分期鉴别术后生存、复发概率，通过病理亚型、其它高危因素预测复发风险，还可以通过基因特征预测复发风险。

4.随访手段包括常规的胸部CT、肿瘤标志物，还可以通过分子残留病灶（Molecular Residual Disease, MRD）或者微小残留病灶（minimal residual disease）进行随访，即通过液体活检，如循环肿瘤 DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）等方式发现肿瘤分子异常，代表肿瘤的持续存在和临床进展可能。肿瘤是一种全身性疾病，个别临床诊断早期的肿瘤是否需要全身辅助治疗，值得进一步研究。

[1] SAJI H, OKADA M, TSUBOI M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial [J]. Lancet, 2022, 399(10335): 1607-17.

[2] ALTORKI N, WANG X, KOZONO D, et al. Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2023, 388(6): 489-98.

[3] CARR S R, WANG H, HUDLIKAR R, et al. A unique gene signature predicting recurrence-free survival in stage IA lung adenocarcinoma [J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2023, 165(4): 1554-64.e1.

[4] LEE H W, JIN K N, LEE J K, et al. Long-Term Follow-Up of Ground-Glass Nodules After 5 Years of Stability [J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2019, 14(8): 1370-7.

[5] ETTINGER D S, WOOD D E, AISNER D L, et al. NCCN Guidelines® Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2023 [J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 2023, 21(4): 340-50.

[6] MACMAHON H, NAIDICH D P, GOO J M, et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017 [J]. Radiology, 2017, 284(1): 228-43.