先天性红细胞生成异常性贫血及遗传咨询

一、概述

先天性红细胞生成异常性贫血（ CDA ）为一组少见的以贫血为特征的遗传性红细胞生成异常性疾病，表现为慢性难治性贫血，持续或间断黄疸，骨髓红系增生活跃，有核红细胞多核、核碎裂或其他形态异常。根据骨髓和血清表现分为经典的 CDA I、CDAII、CDAIII和 CDAIV型，其中 CDA I 型又分为 CDA I a和 CDA I b；CDAII 型最为常见，发病率为1/100000。

二、临床症状

1. CDAI 一般首发于幼儿、儿童或青少年，特征为轻度高胆红素血症、中度贫血和轻度脾大。血清结合珠蛋白水平低，血清铁水平正常或较高。

2.CDAII 儿童或青少年时期轻度或中度贫血，生长发育迟缓。50%以上的患者可出现黄疸，多数病例在婴幼儿及青少年时期就出现明显的脾大。成人患者可出现胆石症和铁超载。

3.CDAIII 大多数患者无明显症状，不伴或仅伴有轻度的贫血，网织红细胞计数低于3%。

4. CDAIV 与CDAII 类似。可发生肥厚型心肌病和脾大，可出现胎儿水肿。

三、诊断与鉴别诊断

（一）临床诊断

1. CDAI 中到重度的大红细胞贫血， CMV ＞90fl;网织红细胞数目比其他溶血性贫血少；外周血涂片出现大红细胞、椭圆形红细胞、嗜碱性颗粒和有核成熟红细胞；有不同长度的染色质以桥连接方式连接成对的有核红细胞。

2. CDAII ①有先天性贫血或黄疸；有无效红细胞生成；骨髓像中典型的晚幼红细胞形态学异常；至少10%的晚幼红细胞出现双核。②至少20%正常血清酸溶血试验阳性； SDS - PAGE 条带3或条带4、5呈现典型的异常；电镜显示红细胞有双层膜结构。按照诊断标准，只有符合①标准中的各项及②标准中的至少1项方能确诊。

3.CDAIII 骨髓中有多核幼红细胞，有时可见巨大有核红细胞，胞质可见明显的嗜碱性颗粒。网织红细胞计数低于3%。

4. CDAIV 主要依靠基因诊断。

（二）基因诊断

CDAI 中 CDANI 突变约占90%，C15orf41占1%,不明原因者约为9%；CDAN190％的突变分布在第6~28外显子中，少数患者因启动子或其他位点突变所致，目前发现数十个突变。 CDA II 中的SEC23B多为点突变，也发现有缺失。 CDAIII 中的KFL23多为点突变，亦有拷贝数变异（CNV )，如缺失、插入和扩增。 CDAIV 中 KFLI 则发现了为数不多的点突变。可采用测序检测点突变，而 CNV 变化则需使用 MLPA 。

（三）鉴别诊断

CDA 的诊断必须排除其他导致异常红系造血的先天性贫血和获得性贫血，包括地中海贫血、维生素B12或叶酸缺乏导致的贫血等。

（四）遗传咨询

1.CDA I 型 为常染色体隐性遗传，致病基因为 CDAN1（位于15q15.2区域）或致病基因为C15orf41（位于15q14区域)；前者为 CDAIa ，后者为 CDAIb 。 CDAI 型约占 CDA 的15%。

2.CDAII 型 亦称伴酸溶血试验阳性的遗传性幼红细胞多核症( HEMPAS )，是最常见的 CDA 类型，为常染色体隐性遗传，发病率为1/100000。致病基因为SEC23B(位于20q11.2区域)。

3.CDAIII 型 是 CDA 中最少见的类型，为常染色体显性遗传，致病基因KIF23(位于15q23区域)为驱动蛋白家族成员23，编码有丝分裂驱动蛋白样蛋白1( MKLP -1)。

4.CDAIV型 为常染色体显性遗传，致病基因为KLF1( 位于19p13.13区域)。

CDAI 型和 II 型为常染色体隐性遗传， CDAⅢ 和 IV 型则为常染色体显性遗传，可依照遗传类型进行遗传咨询。

CDA 以对症治疗为主，无有效根治办法。

此病尚无有效的治疗手段且需长期治疗，做好预防和遗传干预显得尤为重要。预防主要以提供专业的遗传咨询和筛查为主，必要时可以终止妊娠。

根据《今日遗传咨询》内容编辑