2023| IgA肾病年度进展回眸

先是一些坏消息：IgA肾病还是挺多的，预后没有想象的好

作为原发性肾小球肾炎最常见的类型，IgA肾病的长期预后并不乐观。通过对英国RaDaR IgA肾病队列（2299例成人和140例儿童）的分析，纳入对象均经肾活检诊断为IgA肾病，且蛋白尿＞0.5g/d或eGFR＜60ml/min/1.732m²。随访的中位数时间5.9年，50%的患者在随访期间出现了肾衰竭^注1或死亡。肾脏中位数生存时间为11.4年；肾衰竭/死亡的平均年龄48岁，多数病人在10-15年内进展至肾衰竭。除非能使eGFR下降≤1 ml/min/1.732 m²/年，大多数患者有生之年都有进展到肾衰竭的风险^[1]。

KDIGO 2021以及很多RCT临床研究都将蛋白尿的治疗目标设定在＜1g/d。不过，现实可能更骨感：在RaDaR IgA肾病队列，尿蛋白＜0.88g/g，暨传统上认为属于进展风险低危的蛋白尿，10年内仍有很高比例会出现肾衰竭。具体说来：时间平均蛋白尿在 0.44 ～ 0.88 g/g，以及＜0.44 g/g的IgA肾病，10年之内进展到肾衰竭的比例分别为30%和约20%^[1]。因此，有理由认为，只要能够安全地做到，蛋白尿能降多低就尽可能降多低。

病理组学：组学俱乐部来了个年轻人

组学技术，以Omics为后缀，可以自动化，大规模地量化生物分子，比如基因组学（genomics），转录组学（transcriptomics），蛋白组学（proteomics）等，已经很好的建立并日渐完善。对IgA肾病的诊断与预后判断，新Omics有话说。

病理组学（pathomics）

病理作为疾病诊断和治疗的基石已超过一个世纪，尽管如此，病理诊断有赖于训练有素的专家进行形态学分析，具有主观性。一些评分系统的应用，包括IgA肾病的牛津分类，依旧为半定量分析，费时费事，不同诊断者之间也存在偏差。以组学为基础的分析资料非常缺乏。

欧洲一项研究提出了新一代组织形态分析（Next-generation Morphometry，NGM）和病理组学的概念（pathomics）^[2]。引入深度学习分割模型-大规模组织形态自动化分析框架（FLASH），先将整张玻片的肾活检组织切片数字化处理。通过卷积神经网络（CNN）进行自动化图像分割，分成6类组织结构，包括整个肾小球，仅肾小球血管丛，肾小管，动脉，仅动脉腔以及非组织的背景。在单个肾单位水平，针对训练队列提炼出可分析，可定量的形态特征，并在不同的肾活检和肾切除病理队列进行验证。其中提炼出的一些特征性改变，可作为IgA肾病长期预后的独立预测因子，例如更大的肾小管间距，更小的肾小管内径，更小的肾小球毛细血管袢面积，更大的肾小球毛细血管袢偏心率等。类似于单细胞测序和转录组学，NGM对单一结构的形态分析，可明确肾小球不同细胞群沿着疾病发展轨迹各不相同的表型变化。NGM和病理组学可作为分子组学技术的补充，提供客观，可定量的组织结构信息^[2]。其底层逻辑有别于仅用深度学习法对IgA肾病进行MEST-C自动分级^[3]。不过，研究者比较谦虚：“相比于已经建立并不断完善的各种组学技术，NGM目前还是个婴儿。”^[2]

关于治疗的一些好消息

1. 司帕生坦（sparsentan）：twinkle twinkle little star

IgAN肾病的支持治疗，除经典的RAAS阻断剂和后起之秀SGLT2抑制剂外，今年耀眼的星当属内皮素受体和血管紧张素II受体双重拮抗剂司帕生坦。

司帕生坦具有内皮素受体和血管紧张素II受体双重拮抗作用，可降低局灶节段肾小球硬化（FSGS）的蛋白尿，这为IgA肾病的治疗打开了另一扇窗。

PROTECT研究是首个头对头比较司帕生坦和厄贝沙坦对IgA肾病治疗作用的国际多中心，随机，双盲，对照3期临床研究。所有IgA肾病受试者基线蛋白尿≥1.0g/d，eGFR≥60ml/min/1.732m²。2023年4月发表在《柳叶刀》的期中分析报告显示，从治疗第4周开始，司帕生坦的降尿蛋白作用始终强于厄贝沙坦，在第36周，司帕生坦组蛋白尿下降49.8%，明显高于厄贝沙坦组的15.1%，两组治疗后出现的不良事件（TEAEs）相当^[4]。同年12月发表在《柳叶刀》的PROTECT研究终期结果同样令人振奋：在治疗两年间，司帕生坦降蛋白尿优势持续保持，且eGFR下降速度更慢，到达复合肾衰终点（暨eGFR下降40%，ESKD或全因死亡）的比例更低，为9%，而厄贝沙坦组为13%。与最大剂量的厄贝沙坦相比，司帕生坦可以在不使用免疫抑制剂的同时，更好地降低蛋白尿和保持肾功能^[5]。

2. 靶向释放布地奈德（奈福康）：剑锋所指，靶向释放

既往TESTING研究显示，激素治疗可有效减缓IgA肾病的进展，但感染等不良事件增加。半乳糖缺陷IgA1 (gd-IgA1)在IgA肾病发病中起重要作用，肠道的Peyer＇s结是gd-IgA1的主要来源，若能直捣合成gd-IgA1的老巢，在保持激素治疗优势的同时，又减少相应增加的不良事件，善莫大焉。

奈福康是一种靶向释放的布地奈德胶囊口服制剂，主要作用于回肠远端的Peyer＇s结。NefIgArd是一项多中心，随机，双盲，对照的3期临床研究，分为Part A和Part B两部分，以检验奈福康治疗IgA肾病的有效性和安全性。在Part A部分，奈福康（16mg/d）对有进展至肾衰竭风险的IgA肾病治疗9个月后停药，再观察3个月。与对照组相比，奈福康治疗9个月时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）低27%；对eGFR保护，比对照组好3.87ml/min/1.732m²，而感染风险没有增加^[6]。在Part B部分，停药后的第15个月，药效仍然持续，无论基线蛋白尿程度如何，奈福康组eGFR下降比对照组减少约50%，耐受性良好，最常见副作用是外周水肿^[7]。

3. APRIL和补体途径靶向药：殊途同归，各个击破

1) 针对APRIL

A增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand，APRIL）参与了IgA肾病的发病。Sibeprenlimab是人源化IgG2单克隆抗体，可结合并中和APRIL。在一项多中心，双盲，随机，安慰剂对照，平行分组的2期临床试验，将经肾活检诊断的标准治疗后仍进展高危的IgA肾病，按1:1:1:1，分为2mg，4mg，8mg/kg体重，或安慰剂组，静脉注射，每月1次，连续12个月。首要终点是治疗12月后 UPCR相对基线的变化。次要终点为第12月eGFR相对基线值的变化。结果显示：第12月，相对基线值，2mg，4mg，8-mg组及安慰剂对照组，UPCR分别下降47.2±8.2%, 58.8±6.1%, 62.0±5.7%,和20.0±12.6%，eGFR分别下降−2.7±1.8, 0.2±1.7,−1.5±1.8, 和−7.4±1.8 /min/1.732m²。相比较于安慰剂组，4mg与8mg组Sibeprenlinmab有稳定eGFR的作用。较之安慰剂组，Sibeprenlimab治疗12个月可明显减轻蛋白尿，不过这种作用在停药后最长仅维持了4个月，提示持续抑制APRIL以维持临床疗效的必要性^[8]。

2) 针对APRIL+BlyS

泰它西普（Telitacicept）是一种可以中和APRIL和B淋巴细胞刺激因子（BlyS）的融合蛋白，可通过拮抗APRIL或BlyS与B淋巴细胞表面相应受体的相互作用，干扰异常B细胞和浆细胞激活。

一项随机，双盲，安慰剂对照的2期临床试验，评估了泰它西普对经过优化支持治疗后蛋白尿仍≥0.75g/d 且eGFR＞35 ml/min/1.732m²的IgA肾病疗效，按1:1:1随机分为160mg，240mg，或安慰剂组，皮下注射，每周1次，治疗24周。首要终点为24小时蛋白尿在24周时相对基线值的变化。结果显示，240mg组泰它西普治疗24周后，相比基线值，蛋白尿下降49%，160mg组下降25%，eGFR稳定^[9]。

3) 补体旁路激活抑制

抑制补体旁路途径是IgA肾病的治疗策略之一。Iptacopan的一种口服补体抑制剂，可与Factor B 特异性结合。一项双盲，随机，分组的2期临床研究，纳入eGFR≥30ml/min/1.732m2，尿蛋白≥0.75g/24h，接受稳定剂量RAS阻断剂的IgA肾病。研究分两个部分，分别治疗3个月（第1部分：46例，随机分为10mg,50mg, 200mg，安慰剂组）或6个月（第2部分：66例，10mg,50mg,100mg，200mg组或安慰剂组）。首先观察治疗3月时，Iptacopan对蛋白尿的量效关系，结果显示，200mg组在治疗3月时UPCR下降23%，在6月时100mg 及200mg 组UPCR进一步下降（从基线的1.3g/g，降至0.8g/g），而副作用与安慰剂组相当^[10]。进一步的3期试验将进一步确认Iptacopan 200mg剂量组的有效性和安全性，期待可重复的理想结果。

4. 吗替麦考酚酯：老树发新枝，快扶老子起来

吗替麦考酚酯（MMF）是老药，IgAN是否使用吗替麦考酚酯（MMF）存在争议。一项开放标签，盲法终点研究评估了MMF对IgAN治疗的有效性和安全性。对238例蛋白尿大于1g/d，且eGFR 30-60ml/min/1.732m²或持续高血压的IgA肾病，优化支持治 3月后，若尿蛋白≥0.75g/d，纳入为期3年的临床研究，并对试验结束后未进入透析或移植者，继续随访，随访中位时间60月（47-76月）。最终170例按1:1随机，分为 MMF组（1.5g/d，12月，维持0.75-1.0g/d，至少6月+支持治疗）和单独支持治疗组。研究首要终点：1）肌酐倍增，ESKD（透析，移植，或肾衰竭但未接受肾替代治疗），或由于肾脏或心血管原因导致的死亡的复合终点事件；2）CKD进展。结果显示：MMF组首要复合终点事件发生率 7.1%，支持治疗组为21.2%。MMF组和支持治疗组CKD进展发生率分别为8.2%和27.1%。在试验结束后的随访中，停用MMF后年化eGFR 下降加快，由2.9ml/min/1.732m²升至 6.1ml/min/1.732m²。在标准的支持治疗基础上加用MMF，可明显减轻进展性IgAN的进展风险^[11]。

在免疫抑制治疗IgAN的真实世界研究，来自2019年1月至2022年5月国内登记数据，共3946例IgAN（包括1973例新使用免疫抑制剂者及1973接受支持治疗的倾向性评分受试者）。研究的首要终点是eGFR较基线下降40%，肾衰竭和全因死亡的复合终点事件。用Cox比例风险回归模型评价免疫抑制治疗对复合终点事件的影响。结果显示：该队列中共396例出现复合终点事件，其中156例（8%）出现在免疫抑制剂组，240例（12%）出现在支持治疗组。与支持治疗相比，免疫抑制剂治疗可使首要终点事件风险下降40%。在单用MMF组，与单纯支持治疗组比较，首要终点事件风险下降49%。不过，免疫抑制剂治疗组的严重不良事件更多^[12]。

结语

IgA肾病的长期预后的改善面临诸多挑战，随着对发病机制认识的深入，并与生物信息、人工智能技术的进一步融合，有助于对IgA肾病的风险识别，预后判断，治疗目标，干预措施也将会有更多的选择。

注1：开始肾替代治疗，eGFR＜15ml/min/1.732m²，或登记为CKD5期

参考文献

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