肿瘤性贫血的诊治和管理

肿瘤相关贫血 (cancer related anemia, CRA) 是肿瘤患者常见的不良反应，30%-90% 的肿瘤患者合并贫血，恶性肿瘤尤为明显。CRA 发生率与肿瘤类型、治疗方案和周期疗程等有关。CRA 有可能导致化疗药物剂量被迫降低、化疗时间被动延迟、需要输注红细胞、应用促红细胞生成素等，从而增加治疗费用、降低治疗效果、影响患者生存质量、缩短生存时间。关注并深入理解 CRA 的发生原因、评估以及规范治疗对肿瘤患者的全程管理意义重大。本文结合《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识 (2023 版)》，简要归纳总结 CRA 的诊治及临床管理。

01肿瘤相关贫血的原因

1. 恶性肿瘤本身通过多种途径导致或加重贫血，如肿瘤直接侵犯骨髓产生细胞因子导致铁吸收障碍，肿瘤侵犯血管或器官导致慢性失血等。
3. 出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等导致 CRA。
5. 化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血，进而造成 CRA。靶向治疗药物引起血液不良反应，如 PARP 抑制剂的使用会增加溶血反应，导致 CRA。
7. 免疫抑制剂也会引起血液系统不良反应，如纳武利单抗、卡瑞丽珠单抗等均可引起不同程度的贫血。

02肿瘤相关贫血的特点及分级

多数情况下，CRA 属于低增生、正细胞性贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，血清铁蛋白正常或升高。参照美国国家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 和 WHO 贫血分级标准，同时结合中国国情，《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识 (2023 版)》对 CRA 进行分级和贫血严重程度评估。

表 1：肿瘤贫血严重程度分级（g/L）

03肿瘤相关贫血的评价

临床上有两种常见方法来评价贫血：形态学法和动力学法，完整的评价应综合应用两种方法。

形态学方法通过平均红细胞体积或平均红细胞大小描述贫血特征；并将贫血分类如下：(1) 小细胞性贫血 (平均红细胞体积 ＜80 fL)：最常见原因为缺铁；(2) 大细胞性贫血 (＞100 fL)：常见原因为药物和酒精，两者均为非巨幼细胞贫血类型；(3) 正常细胞性贫血 (80～100 fL)：可能原因包括出血、溶血、骨髓功能衰竭、慢性炎症性贫血或肾功能不全。

动力学法的关注点为贫血的潜在机制，对红细胞的生成、破坏和丢失进行区分。最基础的红细胞指标为网织红细胞指数 (reticulocyte index, RI)，该指数通过校正网织红细胞计数，修正由所测定的红细胞压积确定的贫血程度。RI 正常范围为 1.0～2.0，其升高可提示溶血性或失血性贫血，降低提示骨髓增生低下或红细胞系成熟障碍。

04肿瘤相关贫血的治疗

CRA 的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。

01输血治疗

输注红细胞或全血是临床治疗 CRA 的主要方法，优点为可以迅速升高血红蛋白浓度，可用于严重贫血或急性出血引发贫血的肿瘤患者，合并有心脏病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者。输血过程中需关注输血相关性反应，并及时处理。

02EPO 治疗

针对 CRA 的治疗，在规范输注全血或红细胞的前提下，可使用促红细胞生成药物来降低输血引发的相关问题。《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识 (2023 版)》推荐促红细胞生成素类药 (EPO) 治疗治疗 CRA(1A 类证据，I 级推荐)。EPO 启动治疗时机为血红蛋白 ≤100 g/L。EPO 治疗的血红蛋白目标值是 120 g/L；如超过 120 g/L，则需要根据患者的个体情况减少 EPO 剂量或停止使用 EPO(2A 类证据，I 级推荐)。用药方案：每 2 周 1 次 80000 U，或每 3 周 1 次 120000 U 静脉滴注 (2B 类证据，III 级推荐)。

02补充铁剂

在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用 EPO 会引起功能性缺铁 (铁蛋白 ≤500 μg/L 且转铁蛋白饱和度 ＜50%)。对于绝对性缺铁患者 (铁蛋白 ≤30 μg/L 且转铁蛋白饱和度 ＜20%)，须行补铁治疗 (2A 类证据，I 级推荐)。补充铁剂的方法主要为口服和肠道外补充铁剂。

03其他

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂 (hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI) 纠正贫血不受 C 反应蛋白水平 (CRP) 影响。在炎症环境下，HIF-PHI 罗沙司他治疗贫血可能比 EPO 更有效；并且相比于输血及 EPO 治疗，罗沙司他口服即可，患者服用方便，依从性更好。

表 2：各治疗手段的目标与风险

05肿瘤相关贫血常用治疗的不良反应及管理

01输血的风险

输注浓缩红细胞的相关风险包括输血相关性反应、输血相关性循环过载、病毒传播、细菌污染、铁过载、血栓事件以及红细胞及血小板的同种异体免疫。

02铁过载

每输注 1 个单位浓缩红细胞将有 147～278 mg 过量铁无法排泄，多余的铁就会沉积在肝脏、心脏、皮肤和内分泌器官内。经历铁过载的患者可能发生乏力、黑皮、关节痛、肝大、心肌病或内分泌障碍。输血相关性铁过载的现象可见于数年中需要频繁输血以治疗贫血 (如骨髓增生异常综合征) 的患者。发生铁过载时应给予去铁治疗。铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。

03EPO 治疗相关副作用

有研究显示，EPO 治疗影响患者长期生存，不建议在肿瘤治疗期以外给予患者 EPO 治疗。EPO 具有导致血栓形成的潜力，与血红蛋白水平无关；在 EPO 治疗前，应评估患者的风险因素。在应用 EPO 过程中，需对患者进行密切的血压检测并注意癫痫的发生及紧急处理。另外，在使用 EPO 过程中，还需要注意纯红细胞再生障碍性贫血 (pure red cell aplasia, PRCA)。任何突发红细胞生成刺激药疗效丧失、伴有重度贫血和网织红细胞计数低的患者，均应接受 PRCA 的病因学评估，包括 EPO 中和抗体的评估。如果疑似中和抗体相关性贫血，应暂停全部促红细胞生成刺激药物的使用。

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