结直肠癌精准医疗研究进展

结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，可以发生在结肠或直肠的任何部位，以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。发病相关的因素主要包括：饮食因素、疾病因素、家族遗传因素及年龄等。随着分子生物学的快速发展以及大数据的不断积累、挖掘，基因检测在结直肠癌患者预测预后、指导个体化治疗、遗传风险评估等方面发挥着重要的作用。

预测预后

结直肠癌预后主要和分期相关，一般Ⅰ期的结直肠癌五年生存率是90%左右，Ⅱ期的结直肠癌五年生存率在80-90%左右，Ⅲ期的五年生存率一般在75-85%%，Ⅳ期的五年生存率一般在40-50%左右。随着液体活检在肿瘤中的研究快速发展，基于ctDNA的MRD检测在肿瘤围手术期的预测预后中的应用价值也得到越来越多的佐证。2021 v3版结直肠癌NCCN指南，在“可切除结肠癌辅助化疗”的讨论部分新增了“ctDNA”，指出：一些ctDNA的检测方法已被开发出来，希望能够提供预后和预测信息，以帮助决定II期和III期结肠癌患者的辅助治疗。

MRD在结直肠癌围手术期的应用价值主要体现在两方面：其一，预测结肠癌患者术后复发风险。在一项Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者多中心前瞻性临床研究中，显示手术后检测MRD阳性的患者在36个月的随访中复发率高达70%，而MRD阴性患者复发率为12%。MRD可以作为Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌独立的复发风险预测指标，可比常规影像学平均提前8.7个月预知复发。其二，实时跟踪ctDNA状态在预测辅助化疗有效性方面有潜在效用。在一项II期结直肠癌患者的研究中，患者按照医生建议接受术后辅助化疗或未接受术后辅助治疗，研究结果显示，在接受辅助化疗的患者中，5例化疗期间ctDNA由阳性转为阴性，其中2例在化疗结束后为转阳性的患者，均发生了复发，而3例化疗结束后继续ctDNA阴性的患者随访期间未发生复发。在未接受辅助化疗的患者中，14例在术后检测到ctDNA阳性，其中11例（78.6%）发生了复发，而在164例术后ctDNA阴性患者中，只有16例（9.8%）发生了复发。术后实时跟踪ctDNA状态显著增加了根据临床病理因素分类为低风险或高风险患者的预后价值。

指导个体化治疗

目前，肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代，已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在治疗药物前，进行基因检测，对于治疗的用药指导非常重要。而在结直肠癌用药指导中，基因检测的应用价值主要体现在靶向治疗、免疫治疗、化疗等方面。

指导靶向治疗

目前用于治疗结直肠癌的靶向治疗重要靶点包括：KRAS、NRAS、BRAF、HER2、NTRK等。多项研究均已证实西妥昔单抗可以有效的一线治疗RAS野生型的转移性结直肠癌。PARADIGM研究已经证实，帕尼单抗对比贝伐珠单抗联合标准一线化疗对RAS野生型转移性结直肠癌和左侧原发结直肠癌患者具有显著优势。因此，在结直肠癌CSCO指南中，推荐使用两药或三药化疗（5FU/奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康）±西妥昔单抗/帕尼单抗（左半结肠癌）作为RAS野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。

BEACONCRC研究是一项随机对照、开放标签，多队列III期临床试验，实验结果显示，BRAF抑制剂恩可非尼（encorafenib）与西妥昔单抗双联方案优于FOLFIRI/IRI与西妥昔单抗联合治疗方案（mOS：9.3个月 vs 5.9个月），是既往接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者的新治疗标准，该方案于2020年04月08日获得FDA批准。

2023年1月19日，美国FDA已加速批准图卡替尼（Tukysa，tucatinib）联合曲妥珠单抗用于治疗RAS野生型、HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌患者的二线治疗。该项获批是基于MOUNTAINEER 2期临床试验结果，在接受联合靶向治疗的84名患者中，总体缓解率（ORR）为38%，3.6%的患者获得完全缓解，35%的患者获得部分缓解，中位反应持续时间（DOR）为12.4个月。

指导免疫治疗

免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。

2015年ASCO年会上报告的KEYNOTE-016研究结果显示，dMMR转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）可以从帕博利珠单抗（Pembrolizumab，PD-1抑制剂）单药中获益，该研究打开了结直肠癌免疫治疗之门，开启了结直肠癌的免疫治疗时代。2020年公布的KEYNOTE-177试验，是目前一线治疗中最重要的临床试验，证实了帕博利珠单抗治疗可以作为dMMR和MSI-H结直肠癌的一线标准治疗。KEYNOTE-177试验成功地改写了NCCN结直肠癌诊疗指南，同时在国内也获得了2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的一级专家推荐。

随着免疫治疗在mCRC的成功应用，其也在非mCRC的新辅助治疗中进行了深入的探索，尤其是在临床应用的安全性方面，为新辅助免疫治疗的开展奠定了扎实的基础，并且取得了令人鼓舞的成果。

2020年，针对结肠癌的NICHE研究表明，100%早期dMMR直肠癌患者可以从新辅助免疫治疗中获益，27%的pMMR患者获益。这提示对MSI-H患者可以尝试新辅助免疫治疗。由中山大学附属第六医院邓艳红教授牵头的PICC研究结果证实，特瑞普利单抗单药在dMMR/MSI-H局部进展期CRC患者新辅助治疗中达到65%的pCR和100%的MCR，2021年，欧洲肿瘤学会（ESMO）也发布关于帕博利珠单抗的类似研究，获得了69% pCR、25% cCR的喜人成果。基于以上内容，2022年NCCN指南修订中添加了“MSI-H/dMMR的cT4b局部晚期CRC患者，新辅助治疗应使用PD-1抑制剂免疫治疗”的内容。

指导化疗用药

伊立替康和氟尿嘧啶是结直肠癌常用的化疗药物，现有研究结果表明UGT1A1*28等位基因的存在可导致伊立替康活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加，因此建议该基因纯合型患者每3周最大输注剂量降低至400mg。接受氟尿嘧啶类药物治疗的患者，需要考虑DPYD的基因状态，并根据突变状态给予合适的药物剂量。

遗传风险评估

结直肠癌是一种有明显遗传倾向的恶性肿瘤，5%-6%的患者为遗传性结直肠癌。遗传性结直肠癌主要分为两类，一类是以息肉病为特征的家族性腺瘤性息肉病（FAP）、黑斑息肉综合征（P-J综合征）、MUTYH相关性息肉等；另一类是非息肉病结直肠癌，如最常见的遗传性结直肠癌——林奇（Lynch）综合征。林奇综合征约占所有结直肠癌患者的 2%~4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前已证实的相关致病基因为错配修复基因（mismatch repair，MMR） 家族中的 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和 EPCAM 基因。

当结直肠癌患者的个人史或家族史提示遗传性结直肠癌时，均需接受遗传咨询师或专科医师评估是否需行相应的基因检测。基因检测对于患者及家族成员都非常有益，可以明确其家人和后代是否存在癌症高风险的可能，以便必要时对其家族成员进行基因检测，确定高风险的突变基因，并建议其采取合适的监测和防御措施。