肺癌靶向药先吃一代好还是先吃三代好?

肺癌患者很多可以吃靶向药EGFR-TKI，虽然临床上直接推荐使用第三代靶向药物(一线治疗)已经成为主流，但是不少人还是有疑问，是不是先选择第一或者第二代的靶向药治疗，耐药后再使用第三代的分子靶向药物(序贯治疗)更好呢?

首先要知道，治疗的目标最终是为了活得更久，所有临床试验的治疗效果首先要关注中位生存时间(mOS)，如果效果特别好，生存时间很长，要很多年以后才分得出优劣，也可以先比较肿瘤多长时间不复发，也就是中位无进展生存时间(mPFS)。

就目前的试验结果来看，第三代靶向药的生存期最长。

在EORTC LCG-163,也即APPLE研究中，奥希替尼的mOS未达到，而对照组(序贯治疗)的OS是42.8个月，也就是说三代药肯定要明显长于42.8个月的。

EORTC LCG-163研究

另一项研究(GioTag真实世界研究)中，“2+3”序贯治疗(先用二代药，耐药后再使用三代药)，在亚裔EGFR Del19突变患者的mOS达到45.7个月。

虽然最终数据还没有确定，但至少可以说三代药一线使用是不差于“2+3“序贯的。

序贯治疗的短板一，需要T790M阳性才能换三代药

目前结果显示，T790M总继发突变率为51.7%，也就是说用过一代或二代药以后，有几乎一半的患者无法更换三代药继续治疗。

这也是很多研究没有回答的问题，如果加上这些不能换三代药的患者，治疗效果一定会下降不少。

并且重新活检，就意味着再冒一定的手术/穿刺风险，而且有些病变位置不好还不容易取到活检。

即使能序贯上，在吃上三代药之前需要一段时间检查，因此治疗是暂时停止了的。

序贯治疗的短板二，药物不良反应更大

一代药和二代药发生皮疹、腹泻、贫血、白细胞低等情况比较多见，二代药更是因此在得到推广之前就已经被三代药取代了。

三代药不可替代的优势——脑转移的控制

三代药可以突破血脑屏障的限制，进入脑组织，从而达到治疗和预防脑转移的作用。前文所说的APPLE研究中，还有一个亚组分析，对存在脑转移的患者分析显示，直接使用奥希替尼相比于序贯治疗，能够显著降低脑转移进展或者死亡的风险，mPFS分别为34.3个月 vs 22.3个月(因为总体的OS没有达到，亚组也没法分析OS)

所以三代药的一线应用对于脑转移患者是有益的。值得一提的是，脑转移的检测需要头颅增强磁共振，很多患者因为各种原因只做了平扫或者颅脑CT，存在脑转移漏诊的情况，因此三代药可以防止这种漏诊的患者治疗效果不佳的问题。

三代药之后也不是就没办法了

有人说一代药耐药了还可以用三代药，如果直接用三代后面就困难了，其实并没有，一代和三代本质上的区别就是治疗靶点的增加，三代药除了EGFR的基础上多了个T790M，相当于联合治疗。

打个比方，就像有的患者可以做手术，手术后再局部放疗巩固，这要比手术后不治疗，等复发了再进行放疗效果要好。

至于后续再复发，后边的治疗手段是很多的，包括免疫治疗、抗血管生成、化疗等等，前文说的40多个月的OS，恐怕有一半是后续治疗的效果，所以总体上并不会因为少了一个一代药物治疗而特别遗憾。

靶向药耐药后的治疗策略

总之，从生存期的数据上看，三代药似乎更好，而且考虑到脑转移的控制，不良反应，更换用药的波折，整个治疗体验上，直接用三代药优势明显。

但是仁者见仁，智者见智，先用一代药还是先用三代药都是可以的。只要规范治疗，效果不会差到哪儿去。