2024 ESMO胃癌研究进展

2024年9月13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那开幕。下面对本次会议关注的胃癌治疗研究进展做一梳理。

围术期

摘要号LBA58 围术期化疗 VS 术前放化疗治疗可切除胃癌的随机III期研究(AGITG-TOPGEAR) 来自AGITG、TROG、EORTC和CCTG组间试验的最终结果

研究设计

主要终点是总生存期

2009年9月至2021年5月期间，招募了574例初治胃腺癌患者：围手术化疗组288例，术前放化疗组286例。每组 2/3 的患者接受 ECF 或 ECX 化疗，1/3 接受 FLOT。与围术期化疗相比，接受术前放化疗患者有更高的pCR率（16.7% vs. 8.0%）、更高的主要病理反应率（＜10%残留肿瘤：49.5% vs.29.3%），切除后肿瘤降期更大。中位随访66.7个月后，OS或PFS无显著差异：围术期化疗组中位OS 49.4个月，术前放化疗组为46.4个月; 围手术期化疗组中位PFS为31.8个月，术前放化疗组为31.4个月。术前放化疗与围手术期治疗毒性增加或手术并发症发生率较高无关。

TOPGEAR研究结果也同期发表在新英格兰医学杂志上，研究结果显示进展期胃癌术前化疗的基础上增加化疗，提高病理缓解率和术前降期的效果，但未提高总生存期。对进展期胃食管交界处腺癌患者，CSCO指南推荐新辅助放化疗或新辅助化疗。TOPGEAR研究中，放化疗组和单纯化疗组对于食管胃结合部癌患者的占比分别胃34%和35%，与单独化疗相比，术前放化疗没有提供额外的益处。这一结果也印证了今年ASCO会议上报道的ESOPEC研究结果。ESOPEC研究比较了FLOT4-AIO 和 CROSS 方案治疗食管和胃食管交界处腺癌的疗效，显示 FLOT4-AIO 方案的总生存期优于 CROSS 方案。

摘要号1402MO FLOT新辅助治疗胃食管癌的病理反应预测FLOT辅助化疗疗效

方法：纳入2017 年至 2022 年间，接受FLOT 新辅助治疗后进行根治性手术的非转移性食管胃腺癌患者。病理反应使用肿瘤退缩分级（TRG）进行评估。基于TRG分级，将患者分为无明显缓解、完全缓解者部分缓解者。比较接受和未接受FLOT辅助化疗患者的生存差异。

结果：纳入 1887名胃食管癌患者（无明显缓解 n=459，完全缓解 n=221，部分缓解 n=1207），分别有 82.9%和 75.8%的患者完成了新辅助和辅助FLOT 化疗。接受和未接受辅助FLOT化疗患者的预后病理特征相似。在无明显缓解组中，接受（n=272）和未接受（n=187）FLOT辅助化疗的患者之间DFS 没有差异（HR 1.03，95% CI 0.78-1.36）。虽然未经调整的 OS（HR 0.73，95% CI 0.55-0.97）之间存在差异，但在调整了基线特征后，这一差异变得不显著（HR 0.96，95% CI 0.70- 1.30）。在完全缓解组中，接受（n=136）和未接受（n=85）辅助 FLOT化疗的患者之间 DFS（HR 0.88，95% CI 0.41-1.85）或 OS（HR 0.69，95% CI 0.31-1.54）没有差异。在部分缓解组（辅助 FLOT n=847，无辅助 FLOT n=360）中，FLOT辅助化疗提供了显著的 DFS（HR 0.68，95% CI 0.55-0.86）和 OS（HR 0.55，95% CI 0.44-0.69）获益。

结论：新辅助 FLOT 的病理反应预测辅助 FLOT 的治疗效果。仅部分缓解者从辅助治疗中获益。

摘要号1454P 仑伐替尼联合帕博利珠单抗和 FLOT 围术期治疗胃和胃食管结合部腺癌患者的 II 期研究 （EPOC2001）

2022 年 11 月至 2023 年 9 月共入组先前未经治疗的胃癌和胃食管结合部腺癌患者32 例。临床分期范围为 II/III/IVa：10/ 20/2 例。6 例患有 dMMR 肿瘤。在安全导入期未观察到 DLT。在该队列中，31 例完成了计划的新辅助治疗，1 例因胃穿孔而停止。所有 32 例均实现 R0 切除，47%的患者(15/32)观察到 MPR，达到主要终点。pCR 率为 22% （95% CI 9-40）。最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件包括AST/ALT 增加 （28%） 和血小板计数减少 （19%），没有意外的安全信号。

一线治疗

摘要号LBA59 IKF-AIO-Moonlight试验最终结果：改良FOLFOX±纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 vs FLOT+纳武利尤单抗治疗晚期或转移性胃或胃食管交界腺癌患者

Moonlight研究是一项多组II期试验。A组分为A1和A2亚组。A1组(FOLFOX+nivo+ipi)或序贯治疗的A2组（mFOLFOX 三周期后nivo+ipi治疗）、B组（单独mFOLFOX）和C组(FLOT+nivo)。主要终点为ITT人群中A组与B组的PFS差异，以及A2组和C组的6个月PFS率。4组患者的PFS和OS见下图。ORR和疾病控制率分别为：A/A1组49%和78%，A2组32%和75%，B组47%和70%和C组56%和87%。所有治疗组的毒性均可管理，但双免疫检查点抑制治疗方案毒性增加。

摘要号LBA60 SHR-1701联合化疗一线治疗HER2阴性胃或胃食管交界腺癌疗效的III期临床研究

SHR-1701是一种抗PD-L1/TGF-βRII(转化生长因子β受体II)双功能融合蛋白。本研究是一项全国多中心3期临床研究，纳入的是未接受过系统治疗、HER2表达阴性、不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管交界腺癌。受试者随机分配到SHR-1701或安慰剂联合CAPOX组。主要终点为PD-L1 CPS≥5和意向治疗人群(ITT)的总生存期(OS)。

结果 SHR-1701组和安慰剂组分别入组365例和366例受试者。PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组和安慰剂组中位生存期分别为16.8个月(95% Cl：14.7-NR)和10.4个月(95% Cl：9.0-12.1)，HR=0.53(95% Cl：0.40-0.68)，p＜0.0001。mPFS分别为7.6个月(95% Cl：6.5-9.3)和5.5个月(95% Cl：4.4-5.6)，HR=0.52(95% Cl：0.42-0.66)。ITT人群中，SHR-1701组和安慰剂组mOS分别为15.8个月(95% Cl：14.0-16.9)和11.2个月(95% Cl：9.4-12.1)，HR=0.66(95%Cl：0.53-0.81)，p＜0.0001。mPFS分别为7.0个月(95% Cl：6.6-8.3)和5.5个月(95% Cl：5.1-5.6)，HR=0.57(95% Cl：0.48-0.69)。两组的ORR及疾病缓解时间见下表。

摘要号1400O KEYNOTE-811研究的最终OS数据：帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗HER2+晚期、不可切除或转移性G/GEJ腺癌

Keynote811研究是评估帕博利珠单抗(pembro)联合曲妥珠单抗、氟尿嘧啶类和铂类化疗治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性初治胃或胃食管结合部腺癌疗效的III期临床研究。2021年ASCO会议上公布了研究初步结果。pembro 组ORR为 74.4% ，对照组为51.9%，两组CR率分别为11.3% 与 3.1%，DCR 为 96.2% 与 89.3%，今年ESMO公布了终期分析数据。

结果：中位随访时间为 50.2 个月。在所有患者中，pembro组与安慰剂组的 PFS 分别为10.0和8.1m，HR 0.73。研究中85%的患者PD-L1 CPS ≥1，在这部分患者中，两组的mPFS 为 10.9 vs 7.3m，HR 0.72。所有人群中，pembro和安慰剂组的 mOS 分别为20.0 vs 16.8m，HR 0.80。在 PD-L1 CPS ≥1 患者中，两组的mOS分别为 20.1 vs 15.7m，HR 0.79。两组ORR 为 72.6% 和 60.1% 。3 级及以上药物相关不良反应发生率分别为 59% 和 51%。

摘要号1401O DESTINY-Gastric03（DG-03）研究：德曲妥珠单抗(T-DXd)单药及联合治疗晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌的疗效

DG-03 第 2 部分入组一线治疗进展的HER2+食管/胃/食管胃结合部腺癌患者，无论 PD-L1 状态如何。将患者随机分配分为6组，具体见下图。

共纳入307例患者，其中229例患者接受治疗。T-DXd联合FP/帕博利珠单抗治疗在HER 2+、PD-L1 CPS≥1食管胃腺癌患者中显示出持久的临床获益。11%的患者(21例)发生药物相关性间质性肺病/肺炎发生( B组,N=4；C组,N=4；D组,N=8；E组,N=5），3例死亡（D组，N=2；E组，N=1）。疗效和安全性总结见下表。

摘要号 1423P Zanidatamab + 化疗用于 HER2+ 晚期或转移性胃食管腺癌的一线治疗：来自II 期试验的新数据和更新数据方法：在这项开放标签 2 期试验 （NCT03929666） 中，符合条件的 pts （18 岁，表达 HER2 的 mGEA） 接受zani + 医生选择的化疗 （mFOLFOX6、CAPOX 或 FP） 治疗。在入组前 25 个点后，第 1 周期增加了预防性腹泻的预处理。终点包括确认的客观缓解率 （cORR） 、缓解持续时间 （DoR） 、无进展生存期 （PFS） 、OS 和不良事件 （AE） 的发生率/严重程度。46名HER2+晚期或转移性胃食管腺癌(mGEA)患者接受Zani + 化疗。中位随访时间为 41.5 m，在37 例中心实验室确认HER2+ mGEA可评估疗效的患者中，ORR为 84%;其中 4 人获得完全缓解。中位 DoR 为 18.7 m。在所有中心实验室确认HER2+mGEA 患者中，mPFS 为 15.2 m。虽然中位OS 尚不成熟，但 Kaplan-Meiere 估计的 24 个月 OS 率为 65% ，30 个月 OS率 为 59% 。本研究纳入的所有46 例患者中，有 5% 发生 3 级治疗相关 AE是腹泻 （35%）、低钾血症 （22%）、恶心 （7%） 和呕吐 （7%）。结论：中位随访 ＞3.4 年，zani + 化疗继续显示出有希望的抗肿瘤活性，OS令人鼓舞，并且在 HER2+ mGEA 患者中 1L 治疗的安全性可控。Zani + 化疗+替雷利珠单抗一线治疗 HER2+晚期或转移性胃食管腺癌的III期临床研究正在进行中。

二线治疗

摘要号 1425P KN026 联合化疗二线治疗不可切除或转移性 HER2+ 胃癌或胃食管结合部腺癌患者疗效和安全性的II期研究

KN026 是一种新型 HER2 靶向双特异性抗体，可结合 HER2 的两个不同结构域。39 例一线接受含曲妥珠单抗方案治疗后的 HER2+ 胃癌或胃食管结合部腺癌患者接受 KN026 （30 mg/kg，D1，Q3W） + 紫杉醇或伊立替康治疗。主要终点是独立审查委员会的安全性和客观缓解率。87.2%的患者为HER 3+。35例患者可评估疗效。独立审查委员会确认的 ORR 和DCR为 40.0% 和 80.0% 。中位响应时间和缓解持续时间分别为 1.38 m 和 11.7 m。mPFS和mOS分别为 8.6m 和 13.2m。常见的 3 级 TRAEs （5%） 是中性粒细胞减少症 （33.3%）、白细胞减少症 （28.2%）、贫血 （17.9%）、疲劳 (10.3%)。未发生与治疗相关的死亡。未观察到新的安全信号。

其他

摘要号1411P AI 驱动的免疫表型预测 nivolumab （niv） 联合化疗治疗晚期胃癌的多中心真实世界研究

收集 585 名患者 （310 Niv+化疗 vs 275 化疗） 的 H＆E 图像。炎症型 IP （IIP） 或非 IIP 按 Lunit SCOPE IO （Lunit， Seoul， Korea） 分类。分析PFS与 IP 状态以及临床病理因素之间的关联。中位随访 15.3 m，Niv+化疗组的mPFS显著长于化疗组(8.2 vs. 5.9 m，HR 0.69)。38.9% （228/585）的患者为IIP型。Niv+化疗优于化疗的PFS 获益在 IIP 中更为明显：IIP 中的 mPFS 为 11.0 vs 5.8 m（HR 0.58,P ＜ 0.001），而非 IIP 中的 mPFS 为 7.3 vs 5.9 m，HR 0.75。与印戒细胞癌（IIP vs.非IIP中Niv+化疗的HR分别为0.71 vs. 1.25）相比，非印戒细胞癌（SRC）患者中显著观察到这一点（IIP vs.非IIP中Niv+化疗的HR分别为0.47 vs. 0.66）。对 Niv+化疗治疗的患者进行多变量分析，结果显示，IIP (HR 0.64)、ECOG 2 (HR 4.19)和微卫星高状态(HR 0.39)是 PFS的独立预测因素。

摘要号1420 晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的成纤维细胞生长因子受体 2 亚型 IIIb （FGFR2b） 蛋白表达

通过免疫组织化学检测一线治疗之前收集的130例肿瘤组织石蜡样品的 FGFR2b [克隆 FPR2-D] 和 PD-L1 [克隆 28-8]表达。FGFR2b过表达定义为肿瘤细胞染色强度中度 （2+） 至强 （3+）。还评估了 ≥10%肿瘤细胞表现出 2+ 至 3+ 膜染色（FGFR2b 10% 2+/3+） 的 FGFR2b 过表达。FGFR2b 2+/3+ 的比率为 29% ，FGFR2b ≥10% 2+/3+ 的比率为11%。下表总结了HER2、Claudin18和MMR的表达情况。

摘要号1458P 68Ga-FAPI-04 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描对胃癌患者分期和治疗的影响方法：68Ga 标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂 （FAPI） 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 （PET/CT） 已被证明在检测多种类型肿瘤（尤其是胃癌）的原发性和转移性病变方面具有优势。研究纳入 114 例在 1 个月内行增强 CT 和 68Ga-FAPI-04 PET/CT 检查的胃癌患者，比较增强 CT 和 68Ga-FAPI-04 PET/CT 之间的TNM分期和后续治疗决策。结果：84 例患者接受了 68Ga-FAPI-04 PET/CT 扫描进行初始分期，其中 12 例为 II 期，44 例为 III 期，28 例为 IV 期。此外，30 例术后患者出现临床症状、异常实验室检查和 CT 结果模糊的情况下接受了 PET-CT 扫描。PET-CT 检测出29个新转移病灶，其中远处淋巴结和腹膜病灶是最常见的转移部位。22/114（19.3%）例患者68Ga-FAPI-04 PET/CT检测后修订了分期， 其中，4/22 例 （18.2%） 患者分期降低，其余 18/22 例 （81.8%）分期升高。总体而言，68Ga-FAPI-04 PET/CT 的结果导致 15/114 患者 （13.1%） 的临床管理发生变化，包括 12 例主要治疗改变和 3 例轻微治疗改变。在 30 例术后患者中，8 例 （26.3%） 出现复发性转移，导致 13.3% 的管理改变。在 84 例初始分期患者中，14 例 （16.7%） 出现分期改变，导致 13.1% 的管理改变。结论：68Ga-FAPI-04 PET/CT 被证明是胃癌患者精确分期的宝贵工具。68Ga-FAPI-04 PET/CT 有望改进用于胃癌分期的传统放射成像方法。