范可尼(Fanconi)贫血的遗传

一、概述

范可尼贫血(FA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性或X连锁隐性遗传血液系统疾病，属于先天性再障。这类病人除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体的异常。同时，还伴有精子减少等其它特征。在范可尼贫血病人中，因缺少DNA螺旋的一个关键基因BRIP1，因此许多与它相互作用的基因便不能发挥功能，引发一系列伴随疾病或症状。最新的发现是范可尼贫血发病机理中，与DNA修复障碍有关，为治疗该疾病提供了充分的遗传学依据。

范可尼贫血( FA)是遗传性骨髓衰竭综合征中最常见的疾病，恶性肿瘤转化风险非常高，约90%的患者最终导致骨髓衰竭，若不治疗预后很差。发病率为约为1/160000。2018年5月11日，范可尼贫血被收录入国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》。

二、临床表现

主要表现为先天性发育异常，进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。

1.发育异常 患者表现为多种形体和智力发育异常。生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、听力损失、外耳异常、先天性心脏缺陷、消化道异常，中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和(或)智力残疾等。这些表现多为非特异性，拇指及上肢畸形较为特异。

2.进行性骨髓衰竭 血液系统的异常为范科尼贫血最严重的临床特征。可为单一或全血细胞减少。血细胞减少起病年龄差异较大，即使同胞发病年龄不一，平均发病年龄约为7.6岁，罕见于婴儿和幼童，90%患者的血液学异常在40岁前发病，血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现。

3.肿瘤发生风险增高 包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病(AML)发生危险增加约500倍，50岁时AML累计发生率约13%，多发生于15~35岁。-7del(7q)与骨髓增生异常综合征(MDS)/AML发生率增高相关。

三、临床关键点

1.有典型的临床特征。

2.可出现多种血液系统异常，发病年龄较早。

3.临床表型差异较大，在有染色体断裂伴有先天畸形的患儿有贫血者，可考虑本病。

4.致病基因有遗传差异性，大部分为常染色体隐性遗传，少部分为X连锁隐性遗传。

5.该类患者有高度的肿瘤易感性。

6.该病主要为常染色体隐形异常，男女均可发病，

7.无有效治疗方法，以对症治疗为主。

四、分子遗传学

在FA疾病分子机制中，已发现19种致病基因( FANC -A、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、M、N、O、P、Q、R、S 和 FANCT )，分别导致相应的FA疾病类型。不同类型的FA患者，其临床预后有异质性，如FANCO与FANCS患者未见发展为骨髓衰竭性疾病，故准确的基因分型对于FA患者的预后判断尤为重要。另外，不同的FA基因杂合突变，可产生不同的病理生理学作用，如FANCD1突变与乳腺癌的发生密切相关，FANCD2突变与儿童T-急性淋巴细胞白血病和睾丸精原细胞瘤有一定关系。

五、病理生理

FA是由细胞内DNA修复障碍缺陷造成的，当DNA受到外在或内在因素影响，DNA交联损伤剂，会使染色体断裂和重组，导致DNA断裂。机体对于这种DNA断裂是有自身的自动修复机制，修复机制赖于FA蛋白。在这条途径中涉及的任一蛋白发生了基因突变就会影响DNA的修复功能，导致骨髓衰竭、范可尼贫血的发生。

六、临床诊断

FA的临床诊断主要依据完整的病史，临床表现和相应的实验室检查，完整的病史包括患者的个人病史及其家族史，当近亲及家族成员出现贫血、血小板计数减少、躯体畸形、头颈部肿瘤等，均有助于该疾病的诊断。

由于FA是一高度异质性疾病，FA的实验室诊断已成为临床诊疗工作的重要支持。常见的实验室诊断方法：

1.常规血液及骨随检查 可表现为单一血细胞减少或全血细胞减少，胎儿血红蛋白增高。进展到骨髓衰竭时骨髓增生明显低下，巨核细胞减少或缺如。染色体G显带技术和荧光原位杂交技术可以检测到克隆性细胞遗传学改变，如+1q、+3q或-7等。

2.染色体断裂试验 是FA首选筛选试验。将FA患者的细胞暴露于双环氧丁烷DNA ICL 化学物质等DNA交联剂中，出现大量染色体异常，尤其是染色体断裂和环状染色体形成为阳性结果。接受放疗或化疗的患者，染色体断裂试验会出现假阳性；该检测方法不能检测出携带者。

3.基因测序分析 基因检测可用于FA的诊断及分型，可以发现新的突变基因及FA基因携带者。第二代高通量测序（WES）技术结合微阵列技术(CMA)，可快速检测FA的分子遗传学突变。

鉴别诊断 FA 的临床表现与许多畸形综合征（Dubowitz、Seckel、Holt-Oram、Baller-Gerold、无血小板减少症、Nijmegen 断裂综合征、VACTERL 相关性、先天性角化不良、Blackfan-Diamond 贫血）重叠。 FA患者还能发展为骨髓衰竭（BMF）或恶性肿瘤。在鉴别诊断所有病因不明的 BMF 和其他癌症易感综合征（Bloom、Rothmund-Thomson 或 Werner 综合征）或有先天性或获得性 BMF 的综合征的年轻患者时，应考虑 FA。

七、治疗原则

1.支持治疗 包括输注浓缩红细胞 (RBC) 或去白细胞血小板，根据患者骨髓衰竭严重程度（图3.）进行治疗选择。目前，血液学表现的唯一治愈性治疗是造血干细胞移植。

2.对症治疗 包括口服雄激素，这可以改善大多数患者的血细胞计数，但会导致严重的肝毒性，并且不能抑制白血病风险。急性严重感染患者应考虑使用粒细胞集落刺激因子（ G-CSF），最好在骨髓穿刺后使用。

八、遗传咨询

1.根据患者的临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义。

2.患者将来婚育，其下一代有100%概率为携带者。建议患者将来配偶行遗传咨询和基因检测。

3.患者父母均为杂合子携带者，一般不表现疾病病理表型。患者父母若再生育，子代有25%的概率是患者。建议生育前再行遗传咨询。

根据吴丹萍资料编辑。