小圆细胞肿瘤（纤维镜下表现为小的、蓝色、圆形细胞）是一组不同的肿瘤，具有高度侵袭性，细胞原始未分化，核质比高。这些肿瘤的鉴别诊断特别困难，主要影响骨骼（如尤文肉瘤和小细胞骨肉瘤）及躯体软组织（横纹肌肉瘤和促纤维增生性小圆细胞瘤）。

尤文肉瘤

现在认为，骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤、PNET 和 Askin 瘤（PNET 出现在胸壁）代表同一种肿瘤。这些肿瘤具有共同的遗传异常：最常见的细胞遗传学异常是 t(11;22)(q24;q12) 易位，导致 EWSR1-FLI1 融合转录本 (~85%)，其次是 t(21;22)(q22;q12)，导致在 EWSR1-ERG 转录本中（~10%）。其余病例EWSR1或FUS以及其他 ETS 家族成员（包括 ETV1、ETV4 和 FEV）的易位，各占病例的不到 1%。

CD99 的弥漫性膜表达是尤文肉瘤的特征（~95%），但特异。

可以看到细胞角蛋白的局部表达。

FLI1 和 ERG 通常在具有相应基因融合的肿瘤中表达，不特异，它们还作为内皮标记物。FLI1 也在许多淋巴瘤中表达，包括淋巴母细胞淋巴瘤（也是 CD99 +）、间变性大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤，以及黑色素瘤、各种器官的癌和其他如滑膜肉瘤。 ERG 在许多其他恶性肿瘤中也呈阳性，包括急性髓性白血病、上皮样肉瘤和一部分前列腺癌。

NKX2.2 已被证明是一种相对敏感的标记物，具有次优的特异性。它在EWSR1-ERG基因重排的尤文肉瘤中也是阳性的，因此可能有助于诊断尤文肉瘤。

具有EWSR1的圆形细胞肉瘤- 非 ETS 融合

具有EWSR1-NFATc2、FUS-NFATc2、EWSR1-PATZ1、EWSR1-SMARCA5和EWSR1-SP3基因重排。 这些肿瘤以前被认为是尤文样肉瘤。在临床、组织形态学和免疫表型上与尤文肉瘤具有不同程度的相似性（即 CD99 和 NKX2.2）。然而，这些肿瘤缺乏尤文肉瘤的特征分子特征。

CIC-重排肉瘤

新出现的未分化圆形细胞肉瘤，临床和组织学上与尤文肉瘤相似，但无尤文肉瘤的分子遗传异常特征。

CIC-DUX4融合是EWSR1/FUS阴性未分化小圆细胞肿瘤中最常见的基因改变，其他CIC融合?伙伴包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。

CD99 阳性比例不一，WT1 和 ETV4 的表达见于 90% 至 100% 的肿瘤，因此可有助于CIC- 重排肉瘤诊断。其他很少表达的标志物包括 NUT（CIC-NUTM1融合）、细胞角蛋白、S100 蛋白、钙调蛋白、ERG 和肌源性标记物。

具有BCOR基因改变的肉瘤

BCOR（BCL6 辅助抑制因子）和CCNB3基因的融合以及BCOR-ITD（内部串联重复）、BCOR-MAML3、ZC3H7B-BCOR、BCOR-KMT2D和CIITA-BCOR融合。几乎在所有肿瘤中都可以看到强而弥漫的核 BCOR 表达，但特异性，因为它可以在其他肿瘤中看到（滑膜肉瘤）。CD99 表达是可变的（~50%），也可表达 SATB2、TLE1 和 cyclin D1、CCN??B3。

BCOR-CCN??B3肉瘤比软组织更常出现在骨骼中。

小细胞骨肉瘤

肿瘤细胞可能不同地表达 CD99。SATB2 是成骨细胞生成所必需的转录因子，是一种非常敏感的标记物，但缺乏特异性。在没有明确的类骨质/骨的情况下，它有助于区分小细胞骨肉瘤和尤文肉瘤，因为后者很少表达（1.3%）。

间充质软骨肉瘤

小细胞对 CD99 呈不同阳性。SOX9 是软骨形成的主要调节因子，几乎在所有病例中对小细胞和软骨成分均呈阳性，但在其他小细胞恶性肿瘤中呈阴性，因此可作为小圆细胞肿瘤鉴别诊断的有用工具。

间充质软骨肉瘤的分子特征是几乎所有特征明确的病例中的HEY1-NCOA2融合。

胚胎性横纹肌肉瘤

总是对结蛋白、myogenin和 MyoD1呈阳性。其他如细胞角蛋白和 S100 蛋白也可能表达，应用中应注意。没有特征性分子遗传改变。

腺泡状横纹肌肉瘤

分子特征是 at(2;13)(q35;q14) 或不太常见的 t(1;13)(p36;q14) 易位，分别导致PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。myogenin呈强阳性，细胞角蛋白和 S100 蛋白也可能表达、MyoD1 表达可能是局灶性的。

梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤

先天性/婴儿梭形细胞 RMS 显示VGLL2/NCOA2/CITED2重排，导致包括SRF-NCOA2、TEAD1-NCOA2、VGLL2-NCOA2和VGLL2-CITED2的基因融合。EWSR1/FUS-TFCP2和MEIS1-NCOA2最近在许多骨内 横纹肌肉瘤中发现了融合，显示出不同的形态和免疫表型。正在出现对该亚型的进一步分类。

梭形细胞/硬化性 RMS 通常表现出不同的结蛋白表达、不同的肌生成素和 MyoD1 的强阳性。据报道，在骨内 病变中观察到细胞角蛋白和 ALK 的异常表达。

这组肿瘤的预后差异很大。具有基因融合的先天性/婴儿梭形细胞 RMS 具有良好的临床过程。

促纤维增生性小圆细胞瘤

EWSR1-WT1基因融合。多表型分化是促纤维增生性小圆细胞肿瘤的一个显着特征。因此，上皮、肌肉和神经分化的标志物可能具有不同的免疫反应性，包括针对细胞角蛋白、EMA、结蛋白和神经元特异性烯醇化酶的抗体。Myogenin 和 MyoD1 生物标志物均为阴性。

使用针对 C 端而非 N 端产生的抗体对 WT1 进行选择性核表达是一种特征性免疫表型。

在 促纤维增生性小圆细胞瘤和肾母细胞瘤中都可以看到用结蛋白和细胞角蛋白共表达的点状核周染色，而在后者中可以看到 WT1 N 端和 C 端的双重免疫反应性。

硬化性上皮样纤维肉瘤

最独特的免疫表型是粘蛋白 4 (MUC4) (~90%) 的表达。可以看到 EMA 的局灶性弱表达，而细胞角蛋白染色通常为阴性。

大多数含有 EWSR1-CREB3L1融合。

粘液样脂肪肉瘤

分子遗传改变是 t(12;16)(q13;p11) 易位导致FUS-DDIT3融合转录本 (＞95%)。小部分由 t(12;22)(q13;q12) 产生的EWSR1-DDIT3基因融合。

骨外粘液样软骨肉瘤

没有针对骨骼外粘液样软骨肉瘤的特异性免疫组化标志物。肿瘤可能不同程度地表达 S100 蛋白、CD117，并且很少表达细胞角蛋白和神经内分泌标志物。具有横纹肌样特征的患者可能会出现 INI1 缺失、EWSR1-NR4A3融合的 t(9;22)(q22;q12) 易位及其他罕见的NR4A3融合伙伴，包括TAF15、TCF12、TFG、FUS或HSPA8。

混合性肿瘤/肌上皮肿瘤

最常表达的标志物包括细胞角蛋白、EMA、S100 蛋白、SOX10、钙调蛋白、p63 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)。在一部分肌上皮癌中观察到 INI1 缺失。大约一半的肌上皮肿瘤具有EWSR1重排，鉴定出许多融合伙伴，包括POU5F1、PBX1、ZNF444、KLF17、ATF1, 和PBX3。

具有圆形细胞形态和粘液样基质的低分化滑膜肉瘤

血液肿瘤和转移癌

骨原发性淋巴瘤占恶性骨肿瘤的7%。大约 5% 的结外淋巴瘤起源于骨骼。最常见的部位是股骨，其次是脊柱和骨盆。大多数骨淋巴瘤是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。结外伯基特淋巴瘤通常累及骨骼。骨的 T 细胞淋巴瘤少见。

转移癌：小细胞癌、乳腺小叶癌和默克尔细胞癌。前列腺腺癌在治疗后远处复发为小细胞癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、肝母细胞瘤、黑色素瘤、高分化神经内分泌瘤和胃肠道间质瘤。因此，相关的临床病史对于做出正确诊断至关重要。

部分小圆细胞恶性肿瘤临床病理特征：来源：Arch Pathol Lab Med (2022) 146 (1): 47–59.

参考文献：

Small Round Cell Tumors of Soft Tissue and Bone.Arch Pathol Lab Med (2022) 146 (1): 47–59.