胸腺肿瘤的免疫治疗策略

胸腺上皮性肿瘤(thymic epithelial tumors, TETs)是一种起源于胸腺上皮细胞或向胸腺上皮分化的肿瘤，最常见于前上纵膈。胸腺上皮性肿瘤(TETs)包括胸腺瘤和胸腺癌，所有胸腺瘤均具有恶性潜能，与A型、AB型相比，B1、B2型更具有侵袭性，尤其是B3型易胸内播散，而胸腺癌是一种高度侵袭性肿瘤，常伴有转移。TETs以手术辅助放疗和／或化疗等多学科治疗为主，但部分患者即使经过了多学科综合治疗后，预后仍然不理想。因此寻找新的分子标志物对TETs的治疗、预后预测等具有重要的临床意义。

近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的问世给TETs患者带来了新的希望。多项研究表明，胸腺肿瘤上皮细胞存在较高的程序性死亡受体配体1 (programmed cell death-Ligand 1, PD-L1)表达，提示免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1 (programmed cell death-1, PD-1) / PD-L1单抗治疗胸腺瘤有一定的应用前景。

一、免疫检查点抑制剂：

(1) 生理条件下，未激活的T淋巴细胞表面PD-l位点与正常细胞表面PD-L1位点结合，抑制正常细胞的破坏；而在病理环境中，PD-Ll通过结合PD-l阻断“癌症免疫周期”、抑制T淋巴细胞的活性、迁移、增殖及细胞毒性介质的分泌，阻碍对肿瘤细胞的杀伤，即所谓的免疫逃逸现象。一种从血液中移入肿瘤的免疫细胞——肿瘤间质浸润性淋巴细胞(tumor infiltration lymphocytes, TILs)，多见于肿瘤组织的间质中，TILs可以识别并杀死癌细胞。有研究表明，TILs可被PD-l等共抑制信号所抑制；PD-l高表达是T细胞耗竭的标志，肿瘤细胞PD-L1的表达亦促使T细胞功能障碍。另有研究表明，肿瘤患者的预后与肿瘤浸润淋巴细胞中PD-l和PD-L1的表达水平呈正相关性。我们的临床实际研究中显示：①PD-L1在胸腺癌和B3型胸腺瘤的表达明显高于其他型胸腺瘤；②且PD-L1表达与WHO组织学分型和Masaoka分期有关，③而与性别、年龄、肿瘤大小、有无转移、是否伴有重症肌无力症状和是否放化疗无关。

(2) 免疫治疗尤其是PDCD1(PD-1)和/或PDCD1LG1(PD-L1)免疫检查点抑制剂，重塑了肿瘤治疗模式。①很多研究证实免疫治疗靶点PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中的表达水平较高，但针对PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中阳性表达率与预后的研究结果却存在分歧，这可能是由于PD-L1检测试剂及检测方法不同导致的。此外，②几乎所有的TETs都是由肿瘤性上皮成分和非肿瘤性淋巴细胞成分混合而成；③单独检测PD-L1的表达并不能全面地判定TETs的生物学特征；④PD-1阳性的TILs增多提示预后差。

(3) 现已有多种PD-1／PD-L1抑制剂用于多种恶性肿瘤的临床治疗，并取得较好的抗肿瘤疗效，被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命性进展；以PD-l／PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的途径，以其治疗持久、适用性广等特点，成为最有发展前景和治疗价值的肿瘤免疫治疗策略。

二、现阶段临床使用的免疫检查点抑制剂：

采用抗 PD-1或抗PD-L1抗体抑制PD-1/PD-L1信号通路可能是一种充满前景的治疗晚期胸腺肿瘤的方法。目前常用的药物主要有针对PD-1的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)及针对PD-L1的药物阿维鲁单抗(Avelumab)。

(1) 帕博利珠单抗：现有临床研究结果显示，①PD-L1高表达(﹥50%)患者的无进展生存率和总生存率均较 PD-L1低表达或无PD-L1表达的患者更高；②帕博利珠单抗作为二线治疗在胸腺肿瘤的原发和转移病灶中产生了显著的反应；③且PD-L1可能是反映帕博利珠单抗治疗胸腺肿瘤疗效的生物标志物。

(2) 纳武利尤单抗：采用纳武利尤单抗治疗不可切除或复发胸腺癌患者的结果显示，该药物具有一定的临床益处；此外，纳武利尤单抗可能也是治疗转移性胸腺癌的一种有效和安全的选择。

(3) 阿维鲁单抗：阿维鲁单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，目前已有研究结果显示，该药物有着良好的抗肿瘤活性，提示PD-L1抑制剂治疗复发性胸腺肿瘤值得更加深入的临床研究。

总体而言，胸腺瘤(癌)中PD-L1高表达的患者接受免疫治疗具有较好疗效，但目前研究结果仅限于单药免疫治疗，需要开展更多免疫联合治疗的研究。此外，需密切关注胸腺瘤(癌)免疫治疗过程中的免疫治疗相关不良反应，尤其存在自身免疫综合征的患者，接受免疫治疗前需衡量获益与治疗的风险。PD-L1表达可能是抗PD-1/PD-L1单抗治疗胸腺瘤(癌)的疗效预测标志物，未来仍需大样本研究来证实以及探索其他的疗效预测标志物。