介入文献第32期——肝癌降期成功后消融治疗的预后

今日阅读一篇肿瘤介入的文献，《Long-term Outcomes of Patients with Hepatocellular Carcinoma Who Underwent Microwave Ablation after Downstaging with Transarterial Chemoembolization to Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A》

《经动脉化疗栓塞术降级至巴塞罗那A期肝癌患者行微波消融术后的长期预后》

通讯作者黄明声，来自中山大学附属第三医院介入科。

目的：比较巴塞罗那临床肝癌(BCLC)A期患者行肝动脉化疗栓塞术(TACE)后微波消融(MWA)的临床效果。

材料和方法：对2012年1月至2017年5月收治的1087例BCLC患者采用1：1倾向评分匹配进行回顾性分析，其中86例患者经TACE降至BCLC A期后行MWA治疗(降级组)，86例初诊为BCLC A期的患者行MWA治疗(对照组)。比较两组患者的总生存期(OS)和无瘤生存期(DFS)。

结果：降期组1、3、5年OS率分别为95.3%、79.1%和58.1%，对照组分别为93.0%、81.4%和61.6%(危险比[HR]为0.75；95%CI为0.50~1.13；P=.162)。降期组1、3、5年DFS率分别为80.2%、50.0%、24.4%，对照组分别为77.9%、52.3%、27.9%(HR，1.08；95%CI，0.76~1.53；P=.678)。OS和DFS无显著差异。

结论：肝细胞癌患者经TACE降至BCLC A期后行MWA治疗，其远期预后与BCLC A期患者相似。

正文

肝细胞癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。对于符合米兰标准的肝癌，接受根治性治疗(如消融)可以将患者的5年总存活率(OS)提高到＞50%。

然而，80%的肝癌患者被诊断为晚期疾病，失去了根治治疗的机会。对于不适合肝脏移植或切除的患者，欧洲肝脏研究协会建议降级治疗，以便患者有资格获得根治性治疗机会。此外，大量研究表明，降级到米兰标准以内后接受根治性治疗的患者的OS与最初符合米兰标准的肝细胞癌患者的OS相当。

经动脉化疗栓塞术(TACE)是目前对不适合根治性治疗的患者最常见的治疗方法；它作为一种降期治疗，使患者能够获得后续的根治性治疗，从而获得生存益处。以前的研究表明，24%-90%的肝癌可以降级，使患者能够在TACE后接受根治性治疗。

米兰标准虽然是目前最常用的降期目标，但更多地针对肝移植和切除的降期目标，并有相对严格的肿瘤直径限制；目前还没有明确定义对接受消融的患者有利的降期标准。降级至巴塞罗那临床肝癌A期(＜3个≤3 cm结节)后行治疗性微波消融的患者预后尚不清楚。

因此，这项研究的目的是比较肝细胞癌患者在使用TACE降级到BCLC A期(≤3 cm)后接受多器官移植的长期结果与那些最初被归类为BCLC A期(≤3 cm)的患者之间的长期结果。

材料和方法

研究人群

如图1所示，从2012年1月至2017年5月，对719例因肝细胞癌结节大小或数目(最初最大肿瘤直径为≤8 cm；肿瘤数目为≤5；无微血管侵犯)而被认为不适合治疗的患者进行了回顾。

图1.登记患者选择的流程图。BCLC=巴塞罗那临床肝癌；ECOG=东方合作肿瘤组；肝癌=肝细胞癌；MWA=微波消融；PS=有效状态；TACE=经动脉化疗栓塞术。

这些患者在接受TACE至降级到BCLC A期后，接受了随后的MWA作为根治性治疗，并被认为是降级组。

主要入选标准如下：接受降级或初步符合BCLC A期标准的患者，年龄18-70岁，东部合作肿瘤组表现状态0-1，Child-Pugh A/B级，以及不能耐受或不愿接受切除或肝移植的患者。主要排除标准如下：接受MWA的BCLC 0期患者、肝外转移、研究资料不完整。

最后，116例患者被降级到BCLC A期(≤3 cm)并接受手术治疗，249例初发BCLC A期患者(≤3 cm)接受MWA作为一线治疗。

经倾向评分匹配(1：1)后，降期组和BCLC A期组各86例纳入本研究。

在本研究中，BCLC B期肝癌是指表现为单个肿瘤直径2-3 cm或2-3个结节≤3 cm的患者，不包括单个结节＞3 cm的患者。

经动脉化疗栓塞术

在数字减影血管造影引导下，采用Seldinger法经皮穿刺股动脉，将导管(日本东京Terumo)导入肝动脉。血管造影术后，使用微导管(外径2.7F；日本东京普罗戈德)超选择肿瘤的供血动脉。

用洛铂(30~50 mg；海南长安国际药业，海南，中国)、阿霉素(30~50 mg，浙江海逊，中国)、乙碘化油(5~15mL碘油，格尔贝特，法国维尔平特)制成混悬液，经微导管注入供血动脉。

最后，用直径100~300μm或300~500μm的三聚氰基明胶微球或直径150~350、350~560或560~710μm的明胶海绵颗粒(杭州爱力康药业，杭州，中国)补充栓塞，直至肿瘤的供血动脉完全静止。

TACE后1个月行三期增强CT或磁共振成像、肝功能评估和肿瘤标志物分析，以确定是否需要再次TACE。

微波消融

TACE后，如果肝细胞癌被降级到BCLC A期，则在多学科讨论后进行MWA。

在CT或超声引导下，静脉麻醉后，采用冷探头微波消融系统(XR-A；南京长城医疗设备，南京，中国)对肿瘤进行个体化消融。消融针的数量、消融时间和功率取决于肿瘤的形状和大小、周围器官(例如，对于与高危器官相邻的肿瘤，如胃肠道、胆囊区、肝门区、隔膜、心脏和肝包膜，进行多次低功率和短时间的消融)，以及血液供应条件。当针头被拔出时，一个沿着针道进行高功率和短时间的消融，以防止针道的出血和转移。术后1个月行CT或MR增强扫描，以确定是否需要再次行MWA以达到完全消融。

随访和疗效评价

TACE后，根据改良的实体瘤反应评价标准(MRECIST)，采用增强CT或MR成像评价TACE的疗效。

肿瘤＞3个者，病灶残留强化≤为3 cm，肿瘤个数≤为3个，即为成功降期。

消融策略只针对残留强化的病变；影像上没有增强的病变被认为是完全缓解的，不考虑消融。在随后的随访中，如果观察到复发的迹象，则进行多学科讨论，以根据复发肿瘤的特征、肝功能和患者的表现来确定患者是否应该接受肝移植、切除、再消融、TACE或靶向药物治疗。

在这项研究中，所有患者都接受了MWA。MWA治疗1个月后，分别于治疗后1、3、6个月和每6个月行三期CT或MR增强扫描、肝功能评估和肿瘤标志物分析。

主要随访指标包括OS、无病生存期(DFS)和不良事件(AEs)。

OS被定义为从登记进入研究到死亡或最后一次随访记录的时间间隔。对于降期组和BCLC A期组，从MWA手术开始计算生存时间。DFS定义为从登记进入研究到肿瘤复发的时间间隔。肿瘤疗效评价以mRECIST为基础。完全消融定义为术后1个月三期增强CT或MR成像显示肿瘤消融区无强化组织。

根据不良事件通用术语标准指南v5对AES进行分级。

统计分析

使用SPSS26.0(IBM，Armonk，New York)和Prism 8.0(GraphPad Software，圣地亚哥，加利福尼亚州)进行统计分析。所有的分析都是双尾的，P值＜0.05被认为具有统计学意义。

量化数据用均数±标准差表示，使用学生t检验进行评估。定性资料比较采用皮尔逊χ2检验或FISHER精确检验。采用Kaplan-Meier分析(LOG-RANK检验)比较两组间的OS和DFS。采用分层COX比例风险回归模型，探讨影响OS和DFS的独立预后因素。以治疗方法为分组变量，采用Logistic回归方法进行倾向性评分。纳入的协变量有年龄、性别、肝病病因、肿瘤最大直径、肿瘤个数、症状性门脉高压症、ChildPugh分期、甲胎蛋白、邻近危险器官、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、胆红素和最近邻匹配模型(1：1)，匹配容差为0.1。没有使用替代物来平衡这种偏倚。

结果

患者特征

倾向性得分匹配分析前后的基线特征分别见表1和表2。在倾向评分匹配后，降级和BCLC A期组的中位随访时间分别为44.2个月(9.7-96.7个月)和45.9个月(8-96.6个月)。

共有14名女性(8.1%)和158名男性(91.9%)参加了这项研究。

降期组和BCLC A期组肿瘤平均直径分别为1.9 cm±0.6和1.9 cm±0.5(P=.221)。

多发性肿瘤在降期组和BCLC A期组中分别占82.7%和80.2%(P=.215)。

降级组和A期组分别有37.2%和32.6%的患者甲胎蛋白水平达到≥100 ng/mL(P=.552)。两组在其他特征上没有统计学上的显著差异。

降级和MWA的有效性

最后，16.1%(116/719)的患者在TACE降级后被归类为BCLC A期。如表3所示，降期组的初始平均最大肿瘤直径为4.2 cm(2.6-7.9 cm)，肿瘤个数为3.6(2-5)。

肿瘤最大直径3~5 cm者36例(41.9%)，5~8 cm者26例(30.2%)，＞3者51例(59.3%)。

患者在达到降期标准前平均接受TACE 1.8(1~5)个疗程，TACE至MWA中位时间为2.1个月(0.8~5.2个月)，降期后肿瘤平均直径1.9 cm(1.1~3.0 cm)，肿瘤个数2.3(1~3个)。

TACE后，AFP水平降低(P=.001)，白蛋白水平升高(P=.033)。

降级组有196个病灶、BCLC A期组有175个病灶接受了消融。

消融针数、消融功率和消融时间的中位数分别为1.8(1~3)、52.6W(45~70W)和12.4min(6~24min)；BCLC A期组分别为1.6(1~3)、53.8W(45~70W)和13.9min(7~25min)。

降级组和BCLC A期组完全消融成功率分别为98.8%和97.7%。

总生存期

如表4和图2a所示，降级组的1、3和5年OS率分别为95.3%、79.1%和58.1%；在BCLC A期组，1、3和5年OS率分别为93.0%、81.4%和61.6%。两组的OS差异无统计学意义(危险比[HR]为0.75；95%CI为0.50~1.13；P=.162)。

单因素分析显示：年龄＜60岁(P=0.015)、单肿瘤(P=0.008)、无症状性门脉高压症(P=0.039)、肝功能A级(P=0.001)、甲胎蛋白＜100 ng/mL(P＜.001)、白蛋白水平≥35g/dL(P=0.031)、邻近器官无危险(P=0.011)与较好的预后相关。

多因素分析发现，单个肿瘤(图2b)(HR，0.48；95%CI，0.29-0.79；P=.004)，AFP水平＜100 ng/mL(图2c)(HR，0.27；95%CI，0.13-0.54；P＜.001)，Child-Pugh A期(图2d)(HR，0.43；95%CI，0.23-0.82；P=.010)，没有相邻的危险器官(HR，0.60；95%可信区间(0.39~0.94；P=024)是预后良好的独立预测因素。

DFS

如表5和图3a所示，降期组的1、3和5年DFS率分别为80.2%、50.0%和24.4%；在BCLC A期组，1、3和5年DFS率分别为77.9%、52.3%和27.9%。两组间差异无统计学意义(HR为1.08；95%CI为0.76~1.53；P=0.678)。

单因素分析显示，年龄＜60岁(P=.031)、甲胎蛋白＜10 0 ng/L(P＜0.0 0 1)、≥白蛋白水平35 g/dL(P=0.029)、邻近器官无危险(P=0.0 2)与预后相关。

多因素分析显示AFP水平＜100 ng/m L(图3b)(HR，0.38；95%CI，0.21-0.70；P=.002)和无邻近危险器官(图3c)(HR，0.63；95%CI，0.43-0.91；P=.014)是影响良好预后的独立保护因素。

不良事件

在随访期内，未观察到与MWA和TACE相关的致死性AEs。

消融后最常见的症状包括发热、疼痛和一过性肝酶和胆红素升高(I/II级)，只需要对症治疗。腹内出血：降级组2例(I/II级)，BCLC A期组3例(CTCAE I/II级2例)，BCLC A期组仅1例(IV级)需经动脉栓塞止血。

降级组1例肝脓肿(III级)需引流及抗生素治疗，1例胆道损伤(III级)需胆道引流。两组重度不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.717)。

讨论

本研究比较了经动脉化疗栓塞术A期(＜3个≤3 cm结节)和初发A期(≤3 cm＜3个结节)患者多器官功能衰竭的疗效。两组的OS和DFS差异无统计学意义。

因此，通过TACE降级的接受MWA的患者与最初被归类为BCLC A期的MWA患者的临床疗效相似。

大量研究也证实，降级后符合移植标准的患者与最初符合移植标准的患者获得的好处相似。

然而，只有有限比例的等待名单的患者将能够接受肝脏移植。如果可移植患者在等待期内不接受治疗，肿瘤进展和死亡的风险显著增加。

消融术被推荐作为BCLC A期癌症的一线治疗方法，特别是对于肝功能受限和门脉高压的无法手术的患者。尽管先前大量关于降期后切除和肝移植的研究已经显示了生存益处，但关于降期后肝移植治疗的报道仍然有限。

目前，降期仍然主要发生在有可能接受移植或切除的患者。

米兰标准被推荐为肝细胞癌移植的标准。虽然米兰标准作为降级目标还需要验证，但在实际应用中，目前没有比米兰标准更合适的降级目标。然而，对于不符合移植或切除条件的患者，仍缺乏探索降期治疗后消融的研究。在这项研究中，降级到BCLC A阶段是可能的。

结果还显示，介入治疗后肿瘤分期降至A期(＜3个≤3 cm结节)的患者与A期患者的预后相似(5年OS，58.1%对61.6%；P=.162)。这些发现与类似研究的结果一致，这些研究表明根治性治疗符合米兰标准。

尽管目前的靶向药物和免疫检查点抑制剂在提高目标肿瘤缓解率方面显示出希望，但TACE仍然是BCLC B期癌症患者最常用的标准治疗方法，也是肝移植前最常用的局部治疗。减少肿瘤血供和减轻肿瘤负担使消融成为一种治疗策略。

研究还表明，TACE可将16.1%(116/719)的患者降至BCLC A期，肿瘤最大直径从4.2 cm降至1.9 cm。这种降级策略允许患者接受后续的MWA(图4a-c)。本研究的中转率低于以前的报道，而且B期肺癌(＜3个结节≤3 cm)对肿瘤的数量和大小比米兰标准更严格。

在本研究中，部分患者肿瘤缩小至3~5 cm，肿瘤数目经TACE治疗后未超过3个。他们是否有可能接受根治性治疗，包括消融和切除，仍然需要探索。

在这项研究中，结果表明，潜在影响生存的因素与以前的研究相似，如肿瘤数量和AFP。有趣的是，在这项研究中，肿瘤直径(＜2 cm和≥2 cm)在OS和DFS之间没有差异。

这可能是因为消融治疗对直径＜3 cm的肿瘤有较好的完全消融效果，且≤3 cm以下结节的存在是消融治疗的理想指征，与BCLCA期标准相似，也表明选择BCLCA期作为降期标准在适应症上是合理的。

此外，肿瘤周围邻近高危器官的存在是OS和DFS的独立影响因素。这是因为相邻的高危器官可能会限制消融功率和时间侵袭性，并导致消融边缘不完整。在消融过程中，接受TACE可以更清楚地看到肿瘤的情况。在两组中，较低的主要声发射率表明MWA是安全的。虽然两组患者中分别有40.7%和36.0%的患者出现相邻的危险器官，但没有发生致命的急性脑血管意外。

图4.患者接受治疗性微波消融的降级病例。(A)1例45岁男性，肝内5/6节段有一个48 mm×38 mm的结节；结节周围发现多个卫星病灶(箭头)；该患者被诊断为巴塞罗那临床肝癌B期癌症。(B)患者接受了经动脉化疗栓塞术，肿瘤缩小到28 mm×26 mm(箭头)，周围病变完全消失；因此，该患者被降级为巴塞罗那临床肝癌A期。(C)患者接受了微波消融作为根治性治疗，消融2个月后，肿瘤完全缓解(箭头)。

这项研究有一定的局限性。首先，这是一项回溯性队列研究。一个前瞻性的结果可以增加证据的水平。其次，纳入的患者大多因肝脏储备不良和门静脉高压症而不符合手术切除条件，且存在一定的选择偏差。此外，仍然没有明确的标准来确定哪些患者更适合采用潜在可接受的降期策略。

因此，本研究的招生标准借鉴了以往的研究，需要进一步探索。最后，降级组58.1%的患者出现直径＜2 cm的肿瘤，这些患者对TACE高度敏感，这可能导致降级组潜在的选择偏向于有利的生物学。

综上所述，经动脉化疗栓塞术降至B期(＜3个≤3 cm结节)的肝癌患者与初发A期(≤3 cm＜3个结节)的肝癌患者远期预后相似。不过，这一降级成功率仍较低，有待进一步提升。