肝豆状核变性（Wilson病） 药物治疗

1 D - 青霉胺

首个口服治疗药物，通过巯基螯合铜，促进铜从尿液排泄。初始用药后，24小时尿铜排泄量常可＞1 000 μg / 天，随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。

青霉胺用法： 递增给药可提高 D‐ 青霉胺 的耐受性 ，从 250–500 mg/天开始，然后每 4-7天增加250 mg ，达约 1000–1500 mg/天 。通常剂量 15–20 mg/kg/天 ，最大 量 2000 mg/天，分2-4次给药。一些专家强烈建议“ 低起点逐步增量 ”的这种方法 ，可避免神经系统症状的恶化，但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15 mg/kg/天（约750–1000 mg/ 天），分两次给药 。儿童以小剂量开始逐步增加， 给药量为 20 mg/kg/天， 约每天 250 mg ，分2次或 3次给药 。儿童维持剂量为10–15 mg/kg。 餐前一小时或餐后2小时服药，避免食物影响D - 青霉胺的吸收。维生素B 6可常规口服，每天25-50 mg，其实停用D、L消旋青霉胺后，对维生素B6的代谢影响已经很少发生。

治疗初始，尿铜排泄 量可迅速 达到极值 ，24h尿铜可超1000-2000 μg。维持治疗阶段，24 h 尿铜应该在 200–500 μg(3–8μmo l ) 。有效的 治疗，血清非铜蓝蛋白结合铜 可变 正常。原先24h尿铜200-500 μg 患者，给药 后＞500μg提示依从性不良或 药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除， 24 h尿铜可 ＜100μg 。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平，过度治疗时后者非常低下（通常＜5μg / dl），而依从性不良时，血清铜和可交换铜水平升高，非铜蓝蛋白结合铜升高（＞25 μg / dl）。

治疗期间，血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平，维持治疗阶段则可能升高，可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反，维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。

青霉胺副作用很多，30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。晚期肾毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，需立即停药。另外，可见骨髓毒性等多种副作用。

2 曲恩汀（ Trientine）

作为金属螯合剂，替代D-青霉胺于1 969 年用于临床，可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常＞1 000 μg，随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样，曲恩汀增加尿锌和铁排泄。

尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，调整剂量可以改变其作用强度。

曲恩汀能有效治疗WD，尤其适用于不能耐受D-青霉胺患者，也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是W D甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。

曲恩汀副作用很少（ few side effects ）。但有国内指南指出:“最初认为曲恩汀不良反应少见，随着广泛应用后，发现其不良反应以及发生率和D - 青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等，约2 6%WD 患者在初始治疗期间出现相应症状。”

初始治疗1 5-20 mg / kg / 天，每天最大剂量为2 000 mg，2 -3 次服用。与D - 青霉胺那样，初始数周（2 -3 周）应逐步增加，维持剂量为 1 0-15 mg / kg / 天 ，分2 -3 次口服。儿童初始剂量2 0 mg / kg / 天，大约2 50 mg，分2 -3 次 口服，并逐渐增加。＞2 0 mg / kg / 天可能会增加副作 用。维持剂量1 0-15 mg / kg / 天。曲恩汀 应当在餐前一小时或餐后2小时服用 。 二盐酸盐曲恩汀制剂 为 避免氧化降解， 需 冷藏储存 。新型 四盐酸盐曲恩汀 则可常温下保持稳定。

3 锌制剂

锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白，后者与肠粘膜细胞内的铜结合，并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出，从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢，副作用少。

锌制剂目前作为维持 治疗的 一线 药物，但多数用于无症状患者。

D - 青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗，务必注意二者的用药时间，需要长的间隔时间分别服用，决不能同时服用。

锌 剂量是以元素锌 （ mg ） 来计算的。大龄儿童和成人1 50 mg / 天，分三次口服，起码 是 一天二次。

4 四硫代钼酸铵 （T TM ）

作为螯合剂，通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合；促进铜的胆汁排泄；促进铜与金属硫蛋白结合；与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。

参考文献