肝豆状核变性

你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子 44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。

Wilson病（WD）也称肝豆状核变性，有专家指出，WD可能不是少见病[1]，国内文献也常有50例以上的病例分析。WD是为数不多可治疗的遗传性疾病，适当及时的治疗生存期与正常人无异。WD多样化、无特异性的临床表现，加之少见和认识不足，极易误诊和漏诊。筛选WD无临床症状一级亲属可发现肝和其他脏器已有铜积累造成的损害，如不治疗，将进展为有症状患者，因此，WD早期发现和治疗具有重要的意义[2]。  1 发病机制  铜是人体必需的微量元素，是许多金属蛋白的辅助因子。日常饮食每天摄入铜约2-5mg，主要由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞吸收入肝，肝细胞利用铜进行代谢，并吸收铜形成新生的铜蓝蛋白，将过多的铜经胆汁排出。当铜胆汁排泄途径受损，就会引起肝内铜积聚。  1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明确了铜在WD发病机制中的作用和常染色体隐性遗传模式。13号染色体上有编码金属转运P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中铜离子转运ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝细胞表达，负责铜在肝细胞内的跨膜转运，缺如或受损将影响铜蓝蛋白的形成，造成铜胆汁排泄障碍和肝细胞内积聚，导致肝细胞的损伤，过多的铜还可溢入血液到其他器官如脑、肾和眼角膜等。  ATP7B是WD的致病基因，WD是该基因的缺陷突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。  2 临床表现  不足18岁患者大多仅见肝脏病变，而成年人则或伴有神经精神病变。  WD主要见于3-55岁。5岁以下患儿越来越多见，3岁幼儿肝硬化、5岁幼儿急性肝衰竭的病例也有报道。也有70岁、80岁高龄患者经分子基因方法诊断。因此，年龄不是除外诊断的可靠依据。  2.1 肝脏症状  呈现多样化。可表现为无症状的生化异常，或重症的急性肝衰竭。也可类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活检、影像学可疑似脂肪肝。初诊时或已呈现晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。极少表现为无肝硬化门脉高压的孤立性脾肿大。无症状患儿常因肝肿大、血清转氨酶异常偶尔发现。  2.2 神经系统症状  主要为锥体外系受损症状，如不自主运动、震颤、痉笑面容。声带、发音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌张力障碍可出现发音困难、构音障碍或吞咽困难和流涎。构音障碍最常见。   2.3 精神行为异常  比较常见。约2/3患者在疾病初期就出现精神症状，可以伴或不伴肝脏或神经系统症状。若为首发症状，就容易误诊，有报道出现精神症状到WD诊断平均延误时间为2.4年。20%WD确诊前曾精神科就医。成年人主要表现情感障碍（抑郁或双相情感障碍），精神障碍、睡眠障碍以及不易发现的认知功能障碍。青少年患者精神行为异常可表现为学习能力下降、情绪波动等，容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆。老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样、抑郁状态甚至自杀等精神行为异常。  2.4 眼部表现  Kayser–Fleischer环（K-F环）是铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环，是WD典型特征之一，应由有经验眼科医师裂隙灯下检查。仅44%-62%肝脏病变为主的WD可见到K-F环。   葵花样白内障是WD的另一个眼部表现，为铜沉积于晶状体所致，但不会妨碍视力，也需裂隙灯下检查。K-F环和葵花样白内障经驱铜治疗后，均可逐渐消散。   2.5 血液学表现  铜离子对红细胞膜的损伤，可诱发严重的非免疫性血管内溶血。  2.6 其他脏器表现主要累及心脏、肾脏、骨骼及内分泌系统等，直接或间接与铜毒性作用有关。  3 实验室检查  3.1肝功能检查  常见血清转氨酶异常，幼小婴幼儿可能会正常。  3.2 血清铜蓝蛋白  铜蓝蛋白是肝细胞合成和分泌入血循环的132-kDa糖蛋白，作为一种金属蛋白，每分子铜蓝蛋白（全铜蓝蛋白）含有6个铜原子，是血液中铜的主要载体。肝细胞还分泌入血少许无铜蛋白（前铜蓝蛋白）。免疫法检测血清铜蓝蛋白是全铜蓝蛋白和前铜蓝蛋白的总和，所以会高估血清铜蓝蛋白水平。  大多WD血清铜蓝蛋白降低，但正常血清铜蓝蛋白不能除外WD。正常人血清铜蓝蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl时WD的可能性较大，若有K-F环则可诊断WD。血清铜蓝蛋白作为WD筛选和诊断指标有较大的局限性，儿童尤其需要注意。新近研究发现，分子基因学确诊的WD，血清铜蓝蛋白浓度低于20、14和10mg/dl的阳性预测值分别为48.3%、100%和100%，阴性预测值分别为98.7%、97.1%和91.9%，结果表明血清铜蓝蛋白水平越低，WD诊断准确性越高。  3.3尿酸  由于肾小管损伤，尿酸盐重吸收异常，肝脏或神经系统症状患者血清尿酸可能会降低。  3.4血清铜和非铜蓝蛋白结合铜  WD患者血清总铜（90%是铜蓝蛋白中不可交换铜）通常是低于正常水平，与血清铜蓝蛋白下降成比例。血清铜蓝蛋白下降，而血铜水平正常或升高，说明升高的铜浓度不是与铜蓝蛋白的结合铜（非铜蓝蛋白结合铜），也就是说，增加的铜是具有生物活性的可交换铜，可见于肝损伤的WD患者。  3.524小时尿铜排泄  24小时尿铜升高非常有助于WD诊断，它反映了血清非铜蓝蛋白结合铜水平。急性肝衰竭时，随机尿测得极高铜含量也提示WD，通常情况下随机尿标本意义不大。有症状患者，常规临界诊断值＞100μg/24h，但约16%-23%患者会漏诊，因此，临界值为40μg/24h 更为合适，这也是儿童最佳临界值。  24小时尿铜测定可作为WD一级亲属的筛查方法，但不是唯一的无症状个体筛查方法。  3.6 肝活检  肝活检可以定量肝细胞内铜含量和肝损伤分期，也有助于排除其他肝病。肝组织铜含量尚不能常规检测。  3.7 脑核磁共振检查  脑核磁共振检查异常信号部位通常与WD病变一致，主要在基底神经节、丘脑、脑桥以及白质。一般来说，反复的磁共振检查无助于确定预后或监测神经系统病变进展。  脑CT的WD诊断作用有限，常不推荐应用。  3.8 基因检测  致病基因ATP7B长约80kb，编码区4.3kb，包括21个外显子。最常见的基因突变是错义突变、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因热点突变检测，无阳性发现者应筛选ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。 4 鉴别诊断 4.1自身免疫性肝炎 临床特征和肝活检组织学检查，尤其是年轻患者，很难与自身免疫性肝炎鉴别。激素治疗反应不良的疑似自身免疫性肝炎患儿，需考虑WD可能性。极少或两者并存。 4.2 非酒精性脂肪肝 WD可有严重的肝脂肪变性，而类似非酒精性脂肪肝病。无论是非酒精性脂肪肝病或WD，患儿均可见明显的脂肪变性而炎症轻微。WD可呈现Mallory–Denk小体的非酒精性脂肪肝炎组织学特征。但非酒精性脂肪肝病24小时尿铜是低的，血清铜蓝蛋白虽也趋于正常下限，但很少会是异常低值或达到WD诊断水平。目前肥胖患者增多，WD并发可能性更高了。  5诊断  任何原因不明的肝病、神经精神症状患者均应考虑WD可能性。临床诊断常比较复杂，国内外指南多数推荐莱比锡计分法和诊断流程二者兼用，以相互补充。  5.1 莱比锡计分[6]  K-F环：(+)2，（-）0；神经精神症状（脑MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶贫：(+)1，（-）0；24h尿铜：正常0，升高2倍以内1，＞2倍2;肝铜:正常-1,升高5倍以内1,＞5倍2;罗丹宁阳性肝细胞:无0,有1；血清铜蓝蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色体突变:二条4,一条1,无0。   WD诊断：总分≥4高度可能，2-3分可能，需进一步检查，0-1不太可能。 5.2诊断流程[3,4] 5.2.1肝病症状和K-F环阳性或阴性分别见图1和图2。         5.2.2神经系统症状和K-F环阳性或阴性分别见图3和图4。      6 药物治疗 6.1D-青霉胺 首个口服治疗药物，通过巯基螯合铜，促进铜从尿液排泄。初始用药后，24小时尿铜排泄量常可＞1000μg/天，随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。 青霉胺用法：递增给药可提高D‐青霉胺的耐受性，从250–500mg/天开始，然后每4-7天增加250mg，达约1000–1500mg/天。通常剂量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次给药。一些专家强烈建议“低起点逐步增量”的这种方法，可避免神经系统症状的恶化，但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15mg/kg/天（约750–1000mg/天），分两次给药。儿童以小剂量开始逐步增加，给药量为20mg/kg/天，约每天250mg，分2次或3次给药。儿童维持剂量为10–15mg/kg。餐前一小时或餐后2小时服药，避免食物影响D-青霉胺的吸收。维生素B6可常规口服，每天25-50mg，其实停用D、L消旋青霉胺后，对维生素B6的代谢影响已经很少发生。 治疗初始，尿铜排泄量可迅速达到极值，24h尿铜可超1000-2000μg。维持治疗阶段，24h尿铜应该在200–500μg(3–8μmol)。有效的治疗，血清非铜蓝蛋白结合铜可变正常。原先24h尿铜200-500μg患者，给药后＞500μg提示依从性不良或药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除，24h尿铜可<100μg。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平，过度治疗时后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依从性不良时，血清铜和可交换铜水平升高，非铜蓝蛋白结合铜升高（＞25μg/dl）。 治疗期间，血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平，维持治疗阶段则可能升高，可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反，维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。 青霉胺副作用很多，30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。晚期肾毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，需立即停药。另外，可见骨髓毒性等多种副作用。 6.2 曲恩汀（Trientine） 作为金属螯合剂，替代D-青霉胺于1969年用于临床，可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常＞1000μg，随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样，曲恩汀增加尿锌和铁排泄。 尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，调整剂量可以改变其作用强度。 曲恩汀能有效治疗WD，尤其适用于不能耐受D青霉胺患者，也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是WD甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。 曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有国内指南指出[5]:“最初认为曲恩汀不良反应少见，随着广泛应用后，发现其不良反应以及发生率和D-青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等，约26%WD患者在初始治疗期间出现相应症状。” 初始治疗15-20mg/kg/天，每天最大剂量为2000mg，2-3次服用。与D-青霉胺那样，初始数周（2-3周）应逐步增加，维持剂量为10-15mg/kg/天，分2-3次口服。儿童初始剂量20mg/kg/天，大约250mg，分2-3次口服，并逐渐增加。＞20mg/kg/天可能会增加副作用。维持剂量10-15mg/kg/天。曲恩汀应当在餐前一小时或餐后2小时服用。二盐酸盐曲恩汀制剂为避免氧化降解，需冷藏储存。新型四盐酸盐曲恩汀则可常温下保持稳定。 6.3 锌制剂锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白，后者与肠粘膜细胞内的铜结合，并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出，从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢，副作用少。锌制剂目前作为维持治疗的一线药物，但多数用于无症状患者。D-青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗，务必注意二者的用药时间，需要长的间隔时间分别服用，决不能同时服用。锌剂量是以元素锌（mg）来计算的。大龄儿童和成人150mg/天，分三次口服，起码是一天二次。 6.4四硫代钼酸铵（TTM） 作为螯合剂，通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合；促进铜的胆汁排泄；促进铜与金属硫蛋白结合；与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。 综上所述，肝豆状核变性（Wilson病)临床上不少见，也是为数不多的可治性遗传性疾病，因此，及早发现非常重要。本文简述了WD的临床表现、实验室检查以及诊断和药物治疗，希望与大家一起分享最新的临床进展和知识。 参考文献[1][2][3][4][5][6]

1D-青霉胺首个口服治疗药物，通过巯基螯合铜，促进铜从尿液排泄。初始用药后，24小时尿铜排泄量常可＞1000μg/天，随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。青霉胺用法：递增给药可提高D‐青霉胺的耐受性，从250–500mg/天开始，然后每4-7天增加250mg，达约1000–1500mg/天。通常剂量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次给药。一些专家强烈建议“低起点逐步增量”的这种方法，可避免神经系统症状的恶化，但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15mg/kg/天（约750–1000mg/天），分两次给药。儿童以小剂量开始逐步增加，给药量为20mg/kg/天，约每天250mg，分2次或3次给药。儿童维持剂量为10–15mg/kg。餐前一小时或餐后2小时服药，避免食物影响D-青霉胺的吸收。维生素B6可常规口服，每天25-50mg，其实停用D、L消旋青霉胺后，对维生素B6的代谢影响已经很少发生。治疗初始，尿铜排泄量可迅速达到极值，24h尿铜可超1000-2000μg。维持治疗阶段，24h尿铜应该在200–500μg(3–8μmol)。有效的治疗，血清非铜蓝蛋白结合铜可变正常。原先24h尿铜200-500μg患者，给药后＞500μg提示依从性不良或药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除，24h尿铜可＜100μg。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平，过度治疗时后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依从性不良时，血清铜和可交换铜水平升高，非铜蓝蛋白结合铜升高（＞25μg/dl）。治疗期间，血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平，维持治疗阶段则可能升高，可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反，维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。青霉胺副作用很多，30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。晚期肾毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，需立即停药。另外，可见骨髓毒性等多种副作用。2曲恩汀（Trientine）作为金属螯合剂，替代D-青霉胺于1969年用于临床，可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常＞1000μg，随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样，曲恩汀增加尿锌和铁排泄。尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，调整剂量可以改变其作用强度。曲恩汀能有效治疗WD，尤其适用于不能耐受D-青霉胺患者，也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是WD甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有国内指南指出:“最初认为曲恩汀不良反应少见，随着广泛应用后，发现其不良反应以及发生率和D-青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等，约26%WD患者在初始治疗期间出现相应症状。”初始治疗15-20mg/kg/天，每天最大剂量为2000mg，2-3次服用。与D-青霉胺那样，初始数周（2-3周）应逐步增加，维持剂量为10-15mg/kg/天，分2-3次口服。儿童初始剂量20mg/kg/天，大约250mg，分2-3次口服，并逐渐增加。＞20mg/kg/天可能会增加副作用。维持剂量10-15mg/kg/天。曲恩汀应当在餐前一小时或餐后2小时服用。二盐酸盐曲恩汀制剂为避免氧化降解，需冷藏储存。新型四盐酸盐曲恩汀则可常温下保持稳定。3锌制剂锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白，后者与肠粘膜细胞内的铜结合，并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出，从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢，副作用少。锌制剂目前作为维持治疗的一线药物，但多数用于无症状患者。D-青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗，务必注意二者的用药时间，需要长的间隔时间分别服用，决不能同时服用。锌剂量是以元素锌（mg）来计算的。大龄儿童和成人150mg/天，分三次口服，起码是一天二次。4四硫代钼酸铵（TTM）作为螯合剂，通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合；促进铜的胆汁排泄；促进铜与金属硫蛋白结合；与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。参考文献

一文读懂肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等表现。一、临床表现Wilson病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表1）。表1.wilson病患者各器官系统临床表现二、辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿铜：Wilson患者24h尿铜≥100ug（正常人小于100ug）颅脑MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；（4）角膜K-F环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为「可能Wilson病」，需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊断。四、治疗Wilson病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。表2.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍表3.低铜饮食原则五、预后Wilson病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。

    儿童体检中发现血铜超标，即使孩子没有明显临床异常表现，也应及时在专业儿科医师和其他科医师指导下积极监测寻找原因，或规范诊疗及时排除肝豆状核变性。因为铜是从食物摄入获取，所以对血铜超标孩子的日常饮食管理尤为重要。通过减少铜的摄入，促进铜的排出，可以保护肝、肾、脑等器官功能，可以防止病变显现和病情发展。一、饮食原则1、低铜、促排铜饮食。2、增加优质蛋白质的摄入，以保护肝功能（严重肝功能差、肾功能不全者蛋白质摄入量遵医嘱）。3、高维生素饮食，尤其是B族、Vc含量高的果蔬以及含VA和叶黄素的食物。4、控制脂肪摄入量。5、适量摄入碳水化合物。二、食物选择    在低铜的基础上，选择高锌、高钙、高钼、高镁等矿物质的食物。选择高蛋白、高维生素食物。脂肪摄入量因人而异。慎食油炸、坚硬、粗纤维食物。1、强调低铜饮食，避免食用含铜高的食物：如动物内脏和血、豆类、坚果类和菌类、鱿鱼、巧克力、咖啡、可可、蛋黄、小米、荞麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类。某些中药，如龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。    日常适宜摄食的低铜食物有：精白米、面、猪前腿肉、鸡翅、鸡脯肉、白菜、萝卜、藕、茎蓝、苹果、桃子、牛奶(牛奶不仅低铜，而且长期服有排铜效果)等。2、增加摄入锌、锰、钼、蛋白质、维生素含量高的食物，以促进铜的排出。a、增加含B族维生素食物的摄入量，尤其是含VB6的食物。由于低铜的食物大多VB6缺乏，同时在消化VB12时，B6是必不可少的；人体在利用镁时，B6也是必要的。而镁能协助抵抗抑郁症，可作为天然的镇静剂。b、增加含维生素C的食物。VC含量高的食物有保护肝脏的食疗功效，同时还可以防感染。如金橘（对呼吸道疾患有益）、鲜栆（天然维生素丸）尤其是冬栆含VC243mg/100g、含铜0.08mg/100g、含锌0.19mg/100g、含锰0.13mg/100g（2004中国食物成分表）综合起来看，比较适合肝豆患者。草莓铜低硒高、西瓜含VC等维生素丰富。说到水果顺便提一下无花果和桑葚。无花果每100克可食部含铜微量，含锌0.80mg、含镁96mg（2004中国食物成分表）。河北的红桑葚每100克可食部含铜0.06mg、硒6.50ug、锌0.25mg、钙30mg；河北的白桑葚每100克可食部含铜0.08mg、硒4.80ug、锌0.27mg、钙43mg（2002中国食物成分表）。这两样水果虽然VC含量低，但是营养价值高，可算低铜高硒、高锌水果。尤其是无花果干保存期较长，是肝豆患者难得的零食。c、增加摄入含锌高的食物。含锌高的食物大多含铜都高。故可遵医嘱药物补充葡萄糖酸锌。d、国外有用四钼硫酸盐沺疗肝豆状核变性的报道。所以可增加食物中的钼含量，如鲤鱼、木耳等食物，都是铜低钼高的食物，同时鱼类优质蛋白质含量丰富，可保护肝脏促迚排铜。海带（钼2324.2、铜0.13），因铜比较高，可适当选择食用。海带较适于便密、高脂、高压、支气管哮喘的肝豆患者。脾胃虚寒泄泻的肝豆患者慎食。e、增加维生素A含量高的食物，以提高视力，保护呼吸道粘膜功能。在低铜的基础上选择黄心胡萝卜、黄色水果、牛奶、奶制品、鱼肝油等。f、增加优质蛋白摄入,以保护肝功能。蛋白质的分解产物氨基酸可促进排铜。可选用蛋清、鹌鹑蛋、牛奶、酸奶、鲤鱼、鲫鱼、鲑鱼、黄花鱼、带鱼等优质蛋白质。3、减少脂肪的摄入。肝豆患者多有脂代谢紊乱，所以应控制脂肪摄入。少食肥肉。处于青春发育期的轻症患者可适当放宽。4、补钙。牛奶是肝豆膳食补钙的首选。肝豆患者常有钙、磷代谢障碍，加上长期用药，多缺钙，应给含钙丰富的食物。同时还要注意维生素D和镁（这里又回到WB6的问题）的补充。a、避免过多摄入含磷高的食物。不考虑铜，单从钙吸收的角度看，就要避免摄入碳酸饮料、咖啡、汉堡包、炸薯片等含磷高的食物。青少年肝豆患者尤其注意，坚持拒绝洋快餐。b、注意钙与镁的平衡。因为当钙与镁的比例为2：1时最利于钙的吸收利用。含镁较多的食物坚果类、豆类、瓜子、谷物等食物含铜都比较高，肝豆患者不宜选用。肝豆患者可选用（金枪鱼、鲑鱼、鲭鱼）。必要时可在专业医生的指导下补充镁剂。c、据报道将含钙高的食物和维生素C含量高的食物一起服用，其生物利用度可增加12％。d、膳食纤维和钙的吸收有报道：正常成年人的饮食从每顿纤维含量低的精面包改为纤维含量高的粗面包时，钙（镁、锌和磷）随着出现负平衡。过多摄入膳食纤维可使肠蠕动增快，食物通过肠道速度加快，使钙的吸收率降低。故低钙的肝豆患者要少食高膳纤的食物。有食管静脉曲张的肝豆患者也需慎食膳食纤维高的食物，以防消化道大出血。便密的轻症肝豆患者可适当选用低铜的膳食纤维食物，如芹菜茎、韭菜等以增加粪铜排泄。

目前肝病史+检测可协助发现部分ATP基因隐性遗传患者及病例；长期正规驱铜、护肝、抑制铜吸收，监测血、尿液、肝脏、肾脏、脑功能曲恩汀尚未进入国内；对二巯基丁二酸胶囊服用不能耐受，可考虑葡萄糖酸锌、谷胱甘肽、EDTA、中西结合治疗手段，感谢各位对我们肝豆病研究进展的关注

一、限制使用合铜量高的食物1.肉类：避免食用动物内脏（肝、脑、心、肾等）、动物血制品（猪血、鸡血、鸭血等）及鸭鹅肉，适量食用牛肉、羊肉及猪肉(3~4两/天）。2.海产类：避免食用有壳类海产品（牡蛎、扇贝、虾、龙虾、蛤蜊）及章鱼、鱿鱼、蟹等。3.谷类：避免食用全谷类（糙米、全麦等），麸皮、胚芽及其制品。4.蔬菜瓜果类：避免食用蘑菇、脱水蔬菜、罐头蔬菜和市售干果（葡萄干、椰果及干李等）。5.核果及干豆类：避免食用核桃、腰果、杏仁花生、花生酱、芝麻、芝麻酱、黄豆及黄豆制品（豆腐、豆腐干、素鸡、豆腐皮等）。6.其他：避免食用巧克力、可可粉、酵母粉等，黑胡椒、咖喱粉、肉桂可少量用于烹调提味，但避免食用黑胡椒酱、咖喱饭、盐酥鸡等。二、不可使用铜制容器盛装食物和水。三、饮水中可能含有过多铜离子，铜含量超过100ug/L时需改用去除矿物质的瓶装水，铜含量低于1ug/L最佳。四、避免服用添加铜离子的复合维生素制剂。

   肝豆状核变性，又称Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13对染色体上的编码铜转运P型ATP酶B的基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。导致铜在肝细胞内转运和经胆汁排泄障碍，过量的铜沉积在肝脏和脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等组织。   根据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，全球约1/30000的人患有该疾病。我国目前尚缺乏大样本多中心的WD发病率调查，但有文献分析，该病发病率在中国比西方国家更高。本文对WD的临床表现、诊断与治疗方法进行了详细总结。    WD的临床表现    在体内铜储积到过高的水平之前，患者可能不会表现出明显的症状。WD的症状可能广泛存在，影响肝脏、神经系统、大脑、眼部或其他器官。1.肝脏症状   患者可能出现以下肝脏疾病伴随症状：黄疸、肝区疼痛、尿色深、白便、疲劳、恶心、呕吐。部分患者只有在发生慢性肝病和肝硬化并发症时才可能出现症状，包括：虚弱和疲乏、不明原因的体重减轻、腹水或由于液体积聚导致的腹胀、下肢肿胀、黄疸、皮肤瘙痒。2.神经系统和精神健康症状    患者也可能因为体内铜水平过高而出现神经系统症状。这些症状多见于成年人，但也可影响到儿童。在大约40%-50%的WD患者中，首发症状可能与中枢神经系统有关，包括：震颤、肌肉僵硬、身体协调、言语和吞咽困难。此外，患者还可出现焦虑、精神病、抑郁、行为和人格改变等表现。3.眼部症状   铜沉积在眼睛中会导致角膜周围出现K-F环，颜色可能为绿色、金色或棕色。威尔逊氏病协会指出，K-F环将影响大约95%出现神经系统症状的患者和65%出现肝脏症状的患者。儿童年龄越小，K-F环的阳性率越低，小于10岁的无症状WD患儿中阳性率仅为5%～12.5%。    WD的诊断    医生可以根据患者的病史和检查结果诊断WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于医生更快地做出诊断。基因检测是诊断的金标准。检查包括以下几项：眼部检查：检查K-F环。体格检查：检查皮肤变化、肝脏肿大、腹部和下肢肿胀以及黄疸。24小时尿液检查：检查尿液中的铜含量。肝活检：如果血液和尿液检查的结果不明确，医生可对患者进行肝活检，以检查患者肝损伤的程度，并确定组织中的铜含量。影像学检查：如果患者出现神经系统症状，医生可采用MRI和CT检查。血液检查：检查铜蓝蛋白水平、血清铜、肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）、红细胞（检查贫血）。    WD的治疗     WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。    饮食控制    WD一经诊断，则需终身治疗，因为停止治疗意味着铜将再次积聚。在初始治疗期间，患者应避免摄入富含铜的食物，包括：巧克力、肝脏、蘑菇、坚果、贝类、干豆、干果、含全麦的食物等。此外，患者还应检查家中供水是否通过铜管，以防影响到自身的饮水。当患者体内的铜含量处于安全水平时，应咨询医生，以明确是否可以开始摄入富含铜的食物。患者在服用任何补充剂之前也应该咨询医生，因为这些补充剂中可能含有铜。英国肝脏信托基金会指出，WD患者应避免饮酒，以免加重病情。   药物治疗   目前用于治疗WD的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂仍然是最常用的排铜药物。青霉胺是第一个用于治疗WD的药物，经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗WD的作用，儿童常用剂量为15～20mg/kg/d，分2-4次给药。饭前0.5-1h服用。肝病为主要表现的患者多在用药后2-6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。锌剂可干扰肠道摄取铜。较大儿童推荐剂量为锌元素150mg/d。体重<50kg的儿童给药剂量为锌元素75mg/d，3次/天，3岁以下儿童首选锌剂，锌剂和食物同服降低疗效，餐后2-3h给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用，螯合剂应在不同时间给药。    肝脏移植    WD导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏，因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年，最长生存时间为20年。但肝移植不能完全替代驱铜治疗，很多患者在肝移植后仍需要低铜饮食以及驱铜治疗。