肝母细胞瘤

肝母细胞瘤是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在婴幼儿中发病率最高。 随着诊治研究的改进，治愈率从上世纪八十年代早期的30%已提高到现在的80%，进步很大。 尽管如此，根据多数研究数据显示，那些在初次治疗缓解后复发的患者的预后仍然很差，3年无事件生存期仅为34%，3年总生存率为43%。 由于病例太少，还没有关于如何治疗复发性肝母细胞瘤的统一的共识或指南。 最近，一项来自德国HB99多中心临床试验和德国肝肿瘤登记处的研究，详细描述了肝母细胞瘤复发时的表现，以及经过挽救治疗后的生存率。 该研究回顾了1999年至2018年间接受治疗的362例肝母细胞瘤患者的记录，确定了25例复发的患者，复发率6.9%。如此低的复发率提示德国肝母细胞瘤治疗水平较高。 从首次诊断到首次复发的时间从5~66个月不等，中位时间为13个月。有2例患者在最初诊断后36个月才复发。 其中单纯在肝脏局部复发的患者占24%，转移性复发占68%，局部和转移部位同时复发的占8%。 在随访结束时，局部复发的患者有67%存活，转移性复发的患者有53%存活，局部和转移联合复发患者的存活率为0%。 与以往研究相似，初次诊断时年龄偏高、男性、有更高的临床分期、更多的预后不良因素例如肿瘤破裂、不良病理类型等等，这些病人相对容易复发。 值得注意的是，初始治疗中，保守的手术治疗方案仍然可以带来良好的效果，而积极的治疗并不一定能改善结果。因此，肝移植并不一定能防止局部复发。 研究还发现，并非所有的肺转移患者都需要进行转移病灶的切除来防止进一步的肺复发。 另外，在初始治疗期间，手术和化疗的时机可能会影响生存率。从手术到下一次化疗时间超过21天的患者复发和死亡相对较多，缩短这个间隔能改善患者预后。 值得注意的是，至少20%的患者在复发时甲胎蛋白≤10ng/mL，在正常范围。另外有20%的患者在复发时甲胎蛋白为11-100ng/mL，轻微升高。提示单独参考甲胎蛋白监测复发不一定准确，甲胎蛋白轻微上升或不上升也有可能复发。 复发特征与复发后的预后有一定关系。复发患者中68%为转移性复发，其中65%发生在肺部。 有以下这些因素的患者复发后的预后较差：• 转移性复发但不是肺转移•复发时甲胎蛋白正常•复发后只化疗无手术•初诊时手术切除不干净•挽救治疗开始后甲胎蛋白下降较慢 此外，患者复发后首先接受化疗，预后优于首先接受手术。与其他药物相比，伊立替康可能在复发中发挥较好的作用，已经有大量研究证实了伊立替康对复发患者有好处。 研究还发现，用过一种以上的靶向药的复发患者比完全不用的患者预后相对好一些。对于肝移植，尽量在一线治疗中使用。如果一线治疗中未做移植，复发后如果合适，仍然需要做肝移植。 经过积极的治疗，这批病人复发后的3年总生存率和无事件生存率分别为63%和48%，比以往很多研究都好。 总之，掌握肝母细胞瘤复发时的特征，识别影响复发后生存率的不良因素，有助于改善复发患者的预后。

虽然希特林缺陷病成人患者中肝细胞癌的风险相对较高，但儿科患者中希特林缺陷病与肝脏肿瘤的关系仍不明确。本文患儿10月龄时确诊希特林缺陷病，经饮食治疗病情好转。4岁9月龄时因腹胀两周再次就诊，体检发现肝脾大，AFP水平高达27605ng/mL，CT在肝右叶发现巨大包块，门静脉癌栓形成。经过4轮化疗后，于5岁3月龄时接受肝右叶切除和腔静脉癌栓取出术，病理证实为转移性肝母细胞瘤。术后巩固化疗，一度病情平稳。5岁10月龄时肿瘤肝左叶复发，经积极治疗，6岁1月龄时病情恶化进展至肝衰竭死亡。本文是国际首例希特林缺陷病合并肝母细胞瘤的病例报道，提示这两者之间存在联系的可能性。

我们团队的《全球首例不阻断第一肝门的机器人肝切除术治疗儿童肝母细胞瘤》在北大核心期刊《临床小儿外科杂志》2023，22（12）1114-1118发表，进一步拓展了儿童机器人手术的治疗范围，突破机器人手术的年龄和体重极限，为广州医科大学附属妇女儿童医疗中心胃肠外科2023年的临床工作画上句号，也是2024年工作的新起点。

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（国家儿童医学中心-上海）的肿瘤外科是国家临床重点专科，也是国内最大的肝母细胞瘤的诊治中心之一，目前各种复杂肝脏肿瘤切除手术均已经开展，包括右三叶、左三叶的极量肝切除术，尾状叶肝肿瘤切除术，门静脉癌栓切除术等。中心开展MDT诊疗模式，即肿瘤外科、肿瘤内科、放射科、病理科一起的多学科协作治疗模式，共同协商最佳的诊治方案，使得整个治疗过程更为安全，更为经济。肝母细胞瘤是儿童时期最常见的肝脏恶性肿瘤，发病率极低，只有约1.5/百万。目前，中国每年新发的肝母细胞瘤病例数在400例左右，上海儿童医学中心通过MDT模式诊治过的肝母细胞瘤每年近40多例，其中疑难肿瘤病例数（约占总病例数的1/2以上）在全国处于同行领先地位。目前我院已经开展了肝母细胞瘤多项基础及临床研究；诊治过的肝母细胞瘤总病例数已接近300例，5年无事件生存率（EF）达到77%，5年总生存率（OS）达到85%，处于国内领先水平。

1、所有肝母细胞瘤都需要术前化疗吗？   肝母细胞瘤发现时肿瘤体积往往较为巨大，因此很多病人需要进行术前化疗，化疗后不但肿瘤体积会有所缩小，肿瘤的质地也会较为固缩，有利于术中操作，术中出血也会相应的减少。但对于一些肿瘤体积不是很大，靠近肝脏一侧或者肝脏周边甚至局部外生的肿瘤，也可以先手术切除，术后再行化疗，需要具体情况具体分析，制定个体化的治疗方案。2、化疗通路怎么选择？PICC还是输液港？由于化疗药物对血管的刺激和损伤较大，直接经外周静脉输注往往容易导致严重的静脉炎，因此化疗药物往往需要经过中心静脉的通路进行输注，以减少对外周静脉的刺激，常用的有PICC和输液港。PICC是经过外周静脉穿刺，将一根细长的导管置入中心静脉，好处是操作简便，不需要经过麻醉，损伤小，费用低，随时可以更换，缺点是留置时间较短，一般最长在半年左右，中间不使用时需要每周维护一次，对肢体活动有一定限制；输液港是在胸壁皮下埋置一个港座，这个港座连接一个导管，导管放置在中心静脉里，输液时用专用港针穿刺这个输液座，优点是可以长期携带，不影响活动，不使用时每月维护一次即可，缺点是取放均需要麻醉手术，费用较高。具体选择哪种化疗通路主要还是根据病情及家属自身的意愿决定，如果肿瘤位置局限，不存在多发的转移，预估只需要进行常规的化疗6-8次，可以考虑放置PICC；如果瘤体巨大侵犯周围组织或曾经破裂过，存在门静脉或肝静脉的瘤栓以及肝内或肝外的转移，预计需要长期多次反复的化疗，可以考虑放置输液港，尤其是在切除肿瘤的术中同时放置输液港，从而避免单独进行一次麻醉置港的手术。3、肝母细胞瘤化疗前需要取活检吗？    肝母细胞瘤根据影像学检查以及肿瘤标志物等检查，临床诊断往往较为明确，对于临床诊断明确的肝母细胞瘤，并不一定非要取活检，活检作为有创性的操作，手术活检或者穿刺活检首先往往需要麻醉，加之活检后肿瘤有出血或者破裂的风险，更为重要的是，对于肝母细胞瘤这种存在包膜的肿瘤，活检会破坏包膜的完整性，违反了无瘤原则，活检后肿瘤有局部转移及播散的风险，在临床诊断明确的前提下，根据肿瘤具体的情况，先行化疗或直接手术即可，常规进行活检没有必要。4、肝母细胞瘤甲胎蛋白一定升高吗，甲胎不高是不是就一定是良性的？  大部分肝母细胞瘤甲胎蛋白都是升高的，但有一些少见的情况，术后病理明确是肝母细胞瘤，但甲胎蛋白是正常的，甲胎蛋白作为肝母细胞瘤的肿瘤标记物，敏感性及特异性都很高，但并不绝对，有一些其他肝脏恶性肿瘤甲胎蛋白同样是正常的，而且肝母细胞瘤其中有一型甲胎蛋白不高反而恶性程度更高。5、肝母细胞瘤是恶性肿瘤，是不是不容易治好呢？  肝母细胞瘤的预后也要看具体情况，例如肿瘤的部位、大小、与周围血管的关系、是否存在瘤栓、是否存在其他器官的转移、初诊时甲胎蛋白的水平、肿瘤细胞的恶性程度以及对于化疗药物的敏感性等等。肝母细胞瘤的各种病理类型中，以单纯胎儿型预后最佳，术后甚至无需化疗，以小细胞未分化型预后最差。6、肝母细胞瘤怎么分期呢？  肝母细胞瘤的分期主要有两种，一种是基于影像学判断的术前分期，即PRETEXT/POST-TEXT分期。PRETEXT分期是指未经过任何治疗的情况下评价，POST-TEXT分期是指经过术前化疗后的情况，该种分期基于术前影像学的结果，将肝脏分为左外（Ⅱ、Ⅲ段）、左内（Ⅳ段）、右前（Ⅴ、Ⅷ段）及右后（Ⅵ、Ⅶ段）四个肝区。Ⅰ期：肿瘤局限在1个肝区，相邻的另外３个肝区无肿瘤侵犯；Ⅱ期：肿瘤累及１个或２个肝区，相邻的另外２个肝区无肿瘤侵犯；Ⅲ期：2个或３个肝区受累，另１个相邻的肝区未受累；Ⅳ期：肿瘤累及所有４个肝区。还有一种是基于手术情况和术后病理的COGEvans分期系统。Ⅰa期：肿瘤完全切除，组织病理学类型为单纯胎儿型；Ⅰb期：肿瘤完全切除，除单纯胎儿型以外其他组织病理学类型；Ⅱ期：肿瘤基本切除，有镜下残留；Ⅲ期：肿瘤有肉眼残留，或基本切除伴淋巴结阳性，或肿瘤破裂或腹膜内出血；Ⅳ期：诊断时发生远处转移，不论原发病灶是否完全切除。7、肝母细胞瘤的手术方式是怎样的？   手术方式可以比较简单的分为规则性切除和不规则性切除。规则性切除指的是按照以血管为基础的Couinaud分叶法，将肝脏分为二叶八段，将包含肿瘤在内的部分肝叶或肝段切除，如右半肝切除、右三叶切除等，优点是按照血管解剖切除，术中出血少，手术操作较为简单，残余肝脏的供血和回流受影响少，缺点是有一部分正常的肝组织可能会和肿瘤一并被切除掉。  由于肝母细胞瘤体积往往较为巨大，横跨多个肝叶，且肿瘤表面被覆包膜，因此，不规则性切除往往更为常用，术中沿肿瘤包膜，将肿瘤与正常肝组织分离，将肿瘤剥离切除，优点是正常肝组织丢失较少，缺点是剥离面较大，术中出血较多，手术难度较高，残余肝脏断面旁的肝组织供血和回流可能会有一些影响。其中最常见的就是肝中叶的巨大肿瘤，肿瘤两边都存在正常的肝组织，尤其是肿瘤体积巨大的情况下，两边存在的正常肝组织体积都不大，若行半肝或三叶的规则切除，势必会丢失一部分的正常肝组织，导致残留肝脏体积过小，术后存在肝脏功能衰竭的风险，这时候往往需要施行肝中叶的切除，将肝脏中间的肿瘤“挖出”，保留两侧的正常肝组织。  到底选择哪种术式，需要根据具体的情况具体分析，针对不同病人，制定个体化的手术方案。如果患侧丢失的正常肝组织较少，健侧的残肝体积完全可以满足机体的需要，血管也能得以保留，可以考虑行患侧的半肝或三叶的规则切除；如果单纯保留健侧，残余肝脏体积过小，则需要评估两侧的肿瘤与血管的关系，在保证两侧的供血血管和回流血管完好的情况下，可以考虑实施不规则的肝中叶切除。8、怎么判断术后剩余肝脏够不够用呢？   手术后剩余肝脏的体积判断对手术来讲尤为重要，残肝体积过小，术后会出现急性肝功能衰竭导致病人死亡的发生，因此需要术前进行精准的计算，从而避免悲剧的发生。术前通过CT或者现在市面上很多3D软件进行测量，计算出拟保留的残余肝脏体积，再根据患者的年龄、身高、体重，通过公式计算出该患者的标准肝体积，通常认为残余肝脏体积占标准肝体积的20%以上是安全的。同时还可以应用残余肝脏重量和体重的比值来进行评估，残余肝脏占体重的1%以上是安全的，最小不能小于0.8%。9、肝母细胞瘤术后出现胆瘘怎么办？  胆瘘在肝母术后并不少见，量少时表现为引流液的颜色呈金黄色伴油状，量大时呈棕黑色，一些胆瘘为肝脏的断面上存在的小胆管术中未确实结扎所致，但更常见的是肿瘤较为巨大，压迫Glisson系统，由于两者粘连紧密，在肿瘤剥离切除过程中，胆管受到损伤且术中未发现或发现后修补不当所致。术后短期内出现轻度胆瘘经充分引流并加强抗感染及营养支持下，很大一部分能自行愈合，但胆瘘如果长期不愈合或量较大时，需要再次手术。再次手术时要探明胆瘘的具体情况，若为胆管的断端，不涉及残余肝脏的胆汁引流，可缝合修补；若为仍承担引流作用的肝叶或肝段的主要胆管，则要看其具体情况，若为小的侧壁瘘，修补后不影响其通畅，可以小针细线修补，若已完全离断或修补困难，可行内引流术。我科在切除肝脏肿瘤时，常规保留胆囊，可将胆囊游离后上提至胆瘘处，行胆管-胆囊吻合，经胆囊将胆汁引流入肠道。若无法行胆管-胆囊吻合，可游离近端空肠，行胆管-空肠Roux-en-Y吻合，将胆汁内引流入肠道。  我科近年来引进了肝肿瘤吲哚菁绿术中导航技术，术前2-3天注射吲哚菁绿，该药物仅能被肝细胞特异性摄取并代谢，肿瘤内的肝细胞可以摄取但代谢缓慢，该药物就蓄积在肝肿瘤内部，在近红外光下肿瘤可显示荧光，实现肿瘤精准定位，同时该药物仅经胆汁代谢，因此胆管及胆汁也可显示荧光，这在术中对于胆管位置的判断和肿瘤切除后胆瘘的检查起到了重要的指引作用，应用此技术后，我科肝肿瘤术后的胆瘘发生率已显著下降。10、肝母细胞瘤术后腹腔积液怎么回事？  肝母细胞瘤体积往往较为巨大，将肿物切除后，原来肿瘤的地方就空出来了，容易在局部形成包裹性积液，有时术后3个月甚至半年还持续存在，但也不用特别担心，如果没有什么不适，等着它自己慢慢吸收就好了，如果积液内有继发感染或持续性增大，可以在B超引导下穿刺放入一根引流管，将积液引流出来，如果引流液呈黄色，引流量一直不减少，可能存在胆瘘的可能，经持续引流后，小的胆瘘有自行愈合的可能，若持续胆瘘，则需要再次手术解决胆瘘的问题。11、肝母细胞瘤术后引流管需要带多长时间？肝母细胞瘤术后引流量的多少还是和肿瘤本身的大小和部位有关系的，肿瘤体积大，剥离面自然就大，渗出量就多，肿瘤术前压迫肝门，术中切除肿瘤的同时，局部淋巴管损伤的严重，术后腹水量也大，总之术后需注意观察腹腔引流量的变化，如果引流量不大，颜色正常，可以尽早拔除，如果到出院时引流量还是比较大，也不用担心，可以带着引流管先行出院，于相关专业按时化疗，不要因为带着引流管就耽误化疗，等引流量少了再拔除就是了。

四月的广州，温暖而舒适，但对于刚从CT室步出的李先生一家却无心享受这难得的好天气。李先生年仅2岁8个月活泼可爱的幼子颀颀竟查出患有巨大肝脏肿瘤，瘤体最大径达24cm，正常肝脏被肿瘤向两侧挤压，仅余不足2cm。令人沮丧的消息几乎令李先生一家绝望。介入室张靖医师从CT室获知该病人情后，迅速与病人家属取得联系，并努力说服几乎准备放弃治疗的李先生接受新型肿瘤微创治疗手段——介入治疗。小颀颀入住后，得到了院长及李主任的直接关心，第二天即组织了病例讨论会。会上大家一致认为，患儿肝脏肿瘤巨大，有功能肝组织过少，已无法施行外科切除术，行介入下肝动脉化疗栓塞术使肿瘤缩小后争取二期手术机会，手术后再行化疗为使患儿获得长期生存的最佳治疗方案。方案确定后，首先由介入室为患儿施行了影像引导下经皮穿刺活检术，证实了病灶性质为肝母细胞瘤。术前患儿AFP值高达43500ng/ml，消瘦、腹胀、腹水、肿瘤占位致尿频等表现均提示肿瘤发展迅速，如缺乏有效及时地治疗以控制肿瘤，患儿生命将危在旦夕。由于正常肝组织过少，患儿一般情况欠佳，对于介入治疗同样存在极大挑战，治疗成功的关键不仅在于有效地打击肿瘤，还在于尽最大努力保护正常肝组织，每一寸肝组织都将成为术后患儿的生命线。4月14日我院介入室张靖医师为患儿施行了长达三小时的介入手术，周密的手术计划、精细的操作、影像导向下的精确定位、细如发丝般微细导管的应用，高科技的介入治疗就像一场针对肿瘤的精心准备的精确打击作战，既使肿瘤获得最大杀伤，又最大限度保护了正常肝组织。术后由于肿瘤剧烈坏死，患儿一度间隙高热达20多天，在外六科医护人员的精心治疗与护理下，病情逐渐稳定，顺利度过了术后反应期。患儿肝功能恢复正常，瘤体亦从术前的24cm缩小到18cm。一月后进行了第二次介入手术，这一次由于患儿体质较前好转，对肝母细胞瘤进行了较彻底地栓塞化疗。术后患儿短暂发热后，迅速康复，食欲大增，体重亦逐渐增加。第二次手术后一月来院行CT扫描，瘤体直径从第一次术后的18cm缩小到12cm，AFP值则由43500ng/ml降到了1022ng/ml。小颀颀的脸蛋重新回复了久违的红润，食欲旺盛，体重亦较前明显增加，压在李先生夫妇心中的阴霾渐渐地散开，他们重新看到了希望。之后又经历了三次精心的肝母细胞瘤介入手术，最终使瘤体缩小到了6cm，AFP降到了122ng/ml。五次介入治疗使“足球”大的肝脏恶性肿瘤缩小到了“拳头”大，将介入治疗的魅力发挥到了极致。金秋的十月，患儿在我院顺利完整切除了残余瘤体。由于术前介入治疗进行了超选择性肝段水平栓塞，瘤体供血动脉栓塞完全，肿瘤坏死彻底，外科肝瘤不规则切除手术在未阻断肝门的情况下即顺利完成，且手术时间短、出血量少，为术后肝功能迅速恢复创造了条件。术后2周AFP降到了19.13ng/ml的正常值，结合术后化疗，该患儿长期生存的机会极大。该例巨大肝母细胞瘤的成功治疗，得益于肝母细胞瘤新型序贯综合治疗模式——“介入+手术+化疗”的成功运用，标志着我院肝母细胞瘤的综合治疗水平又上了一个新台阶。

治疗前2岁女孩，因肝脏肿物入院。CT提示肝右叶S4、S5、S6内见一巨大不规则占位性病变，边界清，大小约10.3cm＆times;11.2cm＆times;12.5cm。因肿瘤巨大，先行穿刺活检，活检病理报告为肝母细胞瘤。甲胎蛋白为528390ng/ml。先行术前新辅助化疗（PHITT）方案。化疗后CT显示肿瘤明显缩小，肝脏体积稍增大，原肝右叶巨大不规则占位性病灶较前明显缩小，现主要位于S5、6、8段，边界较清，大小约8.3cm＆times;4.1cm＆times;7.3cm。治疗后治疗后365天遂行手术治疗，手术完整切除肿瘤。术后病理为肝母细胞瘤，胚胎型，伴化疗后改变。（肿瘤成分占比约40%，包括胎儿型上皮和胚胎型上皮，出血坏死区域约30%，纤维化改变约30%）。肝脏表面结节状突起考虑为结节性增生，未见肿瘤成分。肿瘤距外科切缘约0.9cm。术后继续化疗，患儿恢复良好，随访无复发。肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，需要采取手术加化疗的联合治疗。我中心为PHITT亚太中心单位，采用最新治疗方案治疗肝母细胞瘤，效果良好。

肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，在肝脏原发性恶性肿瘤中占50%-60%；在腹腔肿瘤中发病率仅次于神经母细胞瘤及肾母细胞瘤居第三位。肝母细胞瘤是一种胚胎性实体恶性肿瘤，右叶多于左叶，约30%病变累及肝脏左右两叶，少数病例可同时并发数个肿瘤病灶。目前病因及发病机制尚不清楚，与胚胎发育时期肝脏细胞的增生与分化异常有关。（一）上皮型：1、胎儿型；2、胚胎型；3、巨小梁型；4、小细胞未分化型；5、胆管母细胞瘤（二）混合型（三）非典型性肝母细胞瘤型多表现为无意中发现腹部肿大包块，上腹部膨隆明显，质地较硬。1、影像学检查：腹部CT平扫+增强扫描可明确显示肿瘤大小、部位及与重要血管的关系。2、生化检查：甲胎蛋白（AFP）血清甲胎蛋白测定是肝母细胞瘤的重要生物学标记，其阳性率可>90%。分析AFP时需考虑年龄因素，合并肝母细胞瘤后其水平可达数千ng/ml或>20000ng/ml。1、化疗——术前、术后均需化疗静脉全身化疗。常用药物包括顺铂、长春新碱及氟尿嘧啶。2、经导管动脉化疗栓塞技术（TACE）——肝动脉化疗栓塞治疗是经皮穿刺股动脉插管至肝固有动脉，进一步超选出肝母细胞瘤主要动脉血供并进行栓塞，常用栓塞剂包括碘化油及PVA颗粒。可以多次反复栓塞，对于手术难以切除的肝母细胞瘤，可以通过栓塞化疗技术缩小肿瘤体积，为手术创造条件。3、手术——手术完整切除肿瘤仍是最重要、最有效的治疗手段。