死胎

都说35岁前解决生育大事最好，她相信的，于是一结婚就着手备孕。第一次，30岁，很容易就怀孕了，按照流程医院建卡，超声一看，夫妻两人傻眼了，超声提示：没有胎心。难道是因为筹备婚礼，大家太辛苦，没有准备好？但只能认命去了计划生育科。第二次，还是好好准备一下再备孕，休整一年，提前三个月吃叶酸，提前戒烟戒酒。31岁，顺利怀孕，小心呵护，什么事情都不需动手，只负责卧床养胎。然而，闹心的是一直滴滴答答出血，轮椅送去医院，超声有胎心。开了药吃了药，胎心还是消失了。第二次去计划生育科，这次有医生提醒，送检绒毛芯片，结果47,XN,+5，是5号染色体三体。胚胎不好，只能认命。第三次，这次得好好查一下病因再备孕，来到我的门诊。不是很棘手，病因筛查后，结果提示：夫妻双方染色体核型正常，内分泌正常，宫腔环境尚可，易栓因素没有，男方精液正常，她有轻度免疫问题，理论上成功率80-90%。制定好备孕计划，一丝不苟配合治疗。33岁，第三次怀孕，一怀孕就来门诊调整用药，但大跌眼镜的是血B-HCG却生长缓慢，考虑免疫问题，和夫妻俩人沟通后，调整用药，后续B-HCG增长差强人意，胎心有。回当地继续随访，还在当地医院加了很多很多药，认为是我舍不得给她用药。没几天，坏消息还是不可避免发生，胎心消失。我叮嘱：一定要做个胚胎染色体送检，一定给我看一下结果，我才能决定下一步！……后来，她就音信全无，肯定是对我的治疗不满意，花了钱还是百搭。所以胚胎染色体结果，我也不得而知！……直到一天，她在我公众号的文章下面留言：“鲍医生，我在你那里保胎失败，后来做三代试管也没有好胚胎，怎样才能取到好胚胎呢？”“那上次我这里保胎失败后的胚胎染色体正常吗？”“和第二次一样，胚胎还是5号三体！”“那三代试管的胚胎怎么不好，给我看看？”“取卵10个，成熟卵8个，配成三代囊胚2个，其中1个5号缺一条，另外1个5号多一条，3号缺一条。”我寻思：怎么一直是5号杠上了？夫妻双方染色体核型正常，难道是隐匿性的异常存在？  我当下和遗传专家进行了讨论，决定申请夫妻双方高级别染色体检测，结果出来：女方46,XX,t(3;5)(q25.1;q31.1)。真相大白！因此，每次门诊我都会反复告知大家：每一次保胎成功率不会达到100%，因为存在始终存在医学无法探及的病因存在。每一次保胎，不是用药越多越好。每一次保胎失败，必需要做胚胎染色体检查，明确保胎失败原因，便于总结并决定下一步方案。

一、概述死胎是指孕龄20w以上的胎儿死亡，国内的平均数据是1%-4%间。发生死胎的原因非常多，搞清楚死胎的原因，可以主动去避免这些因素，防止死胎的发生。发生死胎，需要及时检查、搞清楚病因，以便在下次怀孕时提前做好准备。有些死胎是概率问题，但也有很多死胎是系统问题。据统计曾经发生过死胎的孕妇，以后怀孕再发生死胎的概率会升高，次数越多风险越高。所以做胚胎和父母的全面检查，对于下次怀孕不再死胎、生个健康宝宝有帮助。二、产科因素死胎的风险因素很多，与早孕期流产（10周内）主要因为遗传原因（染色体异常）所引起的不同，20w以后的死胎死产中，遗传的比例要低一些（但依然>10%），产科方面的原因占了较大比例。风险因素包括孕妇初次生育、高龄、肥胖、既往糖尿病、慢性高血压、吸烟、饮酒、辅助生殖、多胎妊娠、胎儿为男性、既往流产死胎病史，以及未婚等都有影响。传统知识认为，初次生育风险大、抽烟、喝酒对胚胎好，这都符合实际情况。不过故老相传的孕妇要多吃猛吃的情况，已经不那么合适了，肥胖、糖尿病、高血压都是导致死胎的不利因素。至于双胞胎、生男孩这种传统上比较受欢迎的情况，是有代价的，需要引起注意。另外，很多孕妇的疾病、还有孕期合并症等都很可能影响怀孕的状态，导致死胎；所以及时、全面的孕期检查是非常必要。容易引起死胎的疾病包括系统性红斑狼疮、肾疾病、甲状腺疾病、妊娠胆汁淤积及抗磷脂综合征(APS，一种与死产相关的获得性血栓形成倾向)疾病等，都是要产科医生去搞清楚原因及时干预的。二、染色体和遗传异常染色体核型异常在死胎中大约占6%-13%。如果胎儿有结构异常或生长受限时，染色体异常率可以升高到20%。死胎中，实际发生染色体异常的比例会高得多。因为发生死胎以后，至少一半以上的染色体培养会失败，所以提前进行穿刺产前诊断，或者取死胎组织检测或进行基因分析，可以明显提高检出率。基因芯片（CMA）对于所有死产，诊断率比染色体检查增加不止一倍，达到41.9%，如果有胎儿畸形的话，则能增加到53.8%。如果再加上基因测序的话，这个数字还高；不过WES检测和分析难度大，所以基因芯片依然是死胎的首选检测方案。假如遇到骨骼发育不良或怀疑存在单基因病时，需优先考虑WES检查。另外限制性胎盘嵌合（胎儿染色体正常，胎盘中一部分细胞异常）也与死产风险增加有关，但平常关注比较少，做起来麻烦一些，要查清死胎原因的话，建议不要遗漏。三、胎儿生长受限（FGR）胎儿体重越低，死胎风险越大；<10个百分位时，死胎累积风险约为1.5%；低于5个百分位时，风险增加至2.5%；如果更低风险更大。胎儿生长受限与一些胎儿非整倍体、胎儿感染、母亲吸烟、高血压、自身免疫性疾病、肥胖和糖尿病有关。四、胎盘早剥在5%-10%的死胎，是因为胎盘早剥引起的，如果早产发生早剥或涉及较大的胎盘表面积，更容易造成死胎。如果有出血等情况，要引起重视。五、脐带不良事件脐带异常约占死产的10%，发生原因包括血管前置、脐带套圈、卡压、闭塞和胎儿缺氧、脱垂或血栓狭窄等。评价时需谨慎，单独的脐带绕颈，通常是主要原因。六、感染在发达国家，感染与大约10%-20%的死产有关，我国家则更高。传染性疾病可以通过多个方式导致死产，包括直接感染胎儿、感染胎盘导致胎盘功能障碍、孕产妇严重身体疾病影响妊娠或刺激母胎导致自发性早产等。引起胎盘、胎儿感染的病原体，通常来自于阴道、肠道，也可能是血源性传播的病原体。病毒感染包括巨细胞病毒、细小病毒和寨卡病毒。孕妇血清免疫指标（TORCH）与胎儿胎盘感染的相关性不大；一些胎儿严重感染的病例，IgM也不高，检测意义不大。七、死产后再次妊娠的孕期管理（一）孕前或初次产检1.详细的医疗和产科病史。2.先前死产的评估和检查结果。3.确定复发风险。4.戒烟。5.肥胖女性的体重减轻（仅限孕前）。6.如果有家庭遗传病，则进行遗传咨询。7.糖尿病筛查。8.获得性血栓形成倾向测试：狼疮抗凝物以及抗心磷脂和β2-糖蛋白抗体的IgG和IgM。（二）针对性处理及安慰1.孕前三个月超声检查；早唐筛查、NT或NIPT（无创DNA）；针对性治疗及安慰。2.孕中期 超声检查；中唐筛查或AFP（甲胎蛋白）；针对性处理及安慰。3.晚孕期 28周后胎儿生长受限的超声筛查；产前胎儿监测始于妊娠32周或比之前的死产早1-2周；针对性处理及安慰。4.分娩 计划在妊娠39+0/7周或根据其他母体或胎儿合并症情况进行分娩。在患者严重焦虑的情况下，如果倾向于进行早产（37+0/7周至38+6/7周），以防止死胎复发。根据章博讲遗传资料编辑

1.首先了解死胎的高危因素 1.1母体因素 1.1.1 母体背景因素 母体的背景因素，如年龄、受孕方式、产次、不良生活习惯等都是死胎的危险因素。其中母体生育年龄小于15岁或大于35岁为死胎的独立危险因素，即使在控制了高血压、糖尿病、前置胎盘和多胎妊娠等其他高危因素后，母体高龄仍然是死产的独立危险因素［3-5］。体外受精（in vitro fertilization，IVF）受孕也与死产风险增加（2～3倍）有关［6-8］。除年龄及受孕方式外，初产妇、产次≥3次、经济水平低、吸烟及药物滥用等也是死胎的高危因素［9-10］。 1.1.2 既往死胎史或其他不良妊娠史 与未发生过死胎的孕妇相比，既往有死胎史的孕妇，再次妊娠时死胎的发生风险增加（OR=4.83，95%CI 3.77～6.18）［11］。既往有早产、胎儿生长受限或子痫前期等不良妊娠史的孕妇，再次妊娠时死胎的风险增加［12］，如有小于胎龄儿（SGA）生育史，尤其是分娩孕周小于32周时，再次妊娠死胎的发生风险明显增加（OR=8.0，95%CI 4.7～13.7）［13］。 1.1.3 母体慢性合并症或妊娠并发症 高血压和糖尿病是2种最常见的妊娠合并症［14-15］。妊娠合并孕前糖尿病时死胎风险增加2倍，糖尿病孕妇发生死胎的机制主要为胎儿高血糖及高胰岛素血症引起的缺氧和酸中毒，以及母体血管病变导致的胎盘灌注不良。妊娠合并慢性高血压时，围产儿死亡率增加2～4倍，主要与早产及胎儿生长受限相关。除此之外，抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、肾脏疾病、未控制的甲状腺疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症都与死胎有关。 1.1.4 肥胖（BMI＞30） 肥胖是死胎的独立危险因素之一。在肥胖妇女中，随着母体BMI或孕周的增加，死胎风险逐渐增加［16-17］。 1.2 胎儿因素 1.2.1 多胎妊娠 双胎妊娠死胎的发生率是单胎妊娠的2.5倍，分别为1.407%和0.565%［18］，且随着孕周的增大而逐渐增加，尤其是在单绒毛膜双胎中。三胎及三胎以上妊娠中死胎的发生率更高（3.1%）［19］。多胎妊娠中死胎发生风险增高与胎儿染色体异常、结构异常以及单绒毛膜多胎特有的双胎输血综合征等特殊并发症相关［18，20］。 1.2.2 胎儿性别 有研究对3000多万名新生儿的数据进行分析后发现死胎在男性和女性胎儿中的发生率分别为0.623%和0.574%（RR=1.10，95%CI 1.07～1.13）［21］。男性胎儿是死胎的危险因素之一，但其机制目前尚不明确。 1.2.3 过期妊娠 与足月妊娠相比，当孕周≥42周时死胎风险增加2倍，孕周≥43周时死胎风险增加4倍，孕周≥44周时死胎风险增加5～7倍［22］。 2死胎的预测模型 2.1 母体病史筛查 与死胎相关的母体病史包括孕妇年龄、BMI、种族、受孕方式、吸烟、既往死胎史、母体慢性合并症如系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、糖尿病等。2016年Yerlikaya等［23］通过前瞻性队列收集了113 415例单胎妊娠孕妇，其中孕24周后的死胎396例、活产113 019例，采用孕妇体重、人种、辅助生殖技术与否、吸烟、既往死胎史、母体合并症包括SLE、APS和糖尿病等建立死胎预测模型，当假阳性率（false positive rate，FPR）为10%时，对孕24周后死胎的检出率为29%，曲线下面积（areas under curve，AUC）为0.642；预测孕32周前胎盘功能受损所致的死胎，其检出率（灵敏度）相对更高，为38%。Trudell等［24］应用母体年龄、种族、初产妇、BMI、吸烟、慢性高血压、孕前糖尿病等病史建立了≥32周死胎的预测模型。Payne等［25］对并发妊娠期高血压的人群应用母体年龄、妊娠期高血压疾病的体征数目、蛋白尿是否阳性建立死胎预测模型，灵敏度为48.6%，特异度为86.6%。 2.2 超声指标筛查 用于预测死胎的超声指标包括孕妇子宫动脉搏动指数（UtA-PI），子宫动脉切迹，胎儿静脉导管搏动指数（DV-PI），胎儿生长评估（EFW）、脑/胎盘比（CPR）等。Khalil等［26］应用孕26周后的超声指标（包括CPR、UtA-PI、EFW）建立死胎预测模型，其灵敏度和特异度分别为66.7%和92.1%（AUC为0.88）。 2.3 联合筛查 2.3.1 母体病史联合超声指标 母体病史联合孕11～13周的UtA-PI及DV-PI预测24周后胎盘因素导致的死胎时，灵敏度48%（FPR为10%）［27］。当母体病史结合孕19～24周的超声胎儿生长、UtA-PI时，对32周前胎盘因素所致死胎的检出率可高达88%（FPR为10%）［28］，母体病史联合孕22～24周超声UtA-PI、子宫动脉切迹预测死胎时，对32周前死胎的灵敏度54%，特异度95%（AUC为0.89）［29］，但该模型对32周后死胎的预测价值并不高。? 2.3.2 母体病史、超声指标联合血清生化因子 有研究将早孕期母血妊娠相关蛋白A（PAPP-A）或中孕期母血胎盘生长因子（PlGF），联合母体病史及超声多普勒血流用于死胎的预测模型中。Akolekar等［30］采用母体病史、早孕期（11～13+6周）颈项透明层（NT）及DV-PI联合PAPP-A建立死胎的预测模型，当FPR为10%时，该模型对孕24周后死胎的检出率为35%（AUC为0.676）。早孕期（11～13+6周）母体病史、超声DV-PI和UtA-PI联合PAPP-A时，对死胎预测价值更高，尤其是孕32周前胎盘受损所致的死胎，FPR为10%时，灵敏度为64%（AUC为0.870）［31］。早孕期（11～13+6周）母体病史、超声DV-PI、UtA-PI联合PlGF，对预测32周前胎盘因素所致死胎的灵敏度可达71%（FPR为10%），AUC为0.900［27］。应用中孕期（19～24周）母体病史、胎儿生长评估（超声测量下胎儿头围及腹围的Z值）、UtA-PI联合PlGF预测胎盘因素所致死胎时，其对孕32周前死胎的预测价值显著高于孕37周后，灵敏度分别为97%和61%（FPR为10%）［32］。 3死胎高危人群的管理 3.1 对可控风险因素的管理 肥胖妇女孕前减重、戒烟、戒酒、避免暴露于有毒有害物质等［33］，可降低死胎的发生率。 3.2 对母体内科合并症或产科并发症的管理 对糖尿病、高血压、抗磷脂综合征等母体疾病的恰当管理，可减少死胎的发生，改善妊娠结局。孕期可通过药物尝试改善胎盘功能及炎性反应。对于有子痫前期高危因素的孕妇，可使用小剂量阿司匹林以降低死胎的发生风险。一项荟萃分析发现孕16周前每日服用阿司匹林剂量≥100mg，可降低围产儿死亡风险（RR 0.47，95%CI 0.25～0.88）［34］，可能受益于阿司匹林对早期胎盘发育和功能的影响。但这些研究并不是针对阿司匹林是否能够降低死胎风险这一问题而设立，因此，对于不存在子痫前期高危因素的孕妇，并不常规推荐使用阿司匹林来预防死胎［35］，该药物在死胎预防中的有效性仍需要进一步研究证实。 3.3 孕期监测 产前监测的目的是降低死胎的发生风险。对死胎高危人群的产前监测包括胎动计数，无应激试验（NST）以及生物物理评分、羊水量、多普勒血流超声评估。 胎动计数是孕妇评估胎儿宫内状况最简单有效的方法，胎动频率的改变有助于识别发生死胎的高危人群，有研究对孕28周后的死胎组（291例）和妊娠匹配对照组（733例）在发生死胎前2周的胎动进行分析，胎动减少与死胎风险增加相关（aOR=4.51，95%CI 2.38～8.55）［36］。NST反应型对1周内发生死胎的阴性预测值为99.8%～100%［37］。BPP正常时1周内发生死胎的风险为0.8/1000［38］；改良版BPP的假阴性率极低，NST有反应型且最大羊水池深度≥2cm时为正常，可作为胎儿酸碱状态的短期指标［39］。由于NST及BPP有着较高的假阳性率，需综合评估孕周、母体或胎儿疾病的严重程度等因素后决定进一步的处治方案。 超声多普勒血流在胎盘功能不良介导的FGR的评估中具有重要作用，其中脐动脉血流评估最为常用，在产前评估中增加脐动脉多普勒测量，可使围产儿死亡率下降29%［40-41］。除脐动脉外，胎儿大脑中动脉及静脉导管多普勒血流也对预测胎盘功能不全导致的围产儿死亡具有一定价值［42-43］。在临床工作中，如脐动脉血流阻力增高，甚至出现舒张末期血流缺失或反向，则建议转诊至有FGR监护和诊治经验的医疗中心进一步评估。 3.4 适时分娩 死胎的风险在妊娠后期逐渐增加。有研究表明（系统综述包含了13项研究，1500万例妊娠，超过17 800例死胎），在严格定义的低风险单胎妊娠中，孕37周时死胎发生率为0.11/1000（95%CI 0.07～0.15），而孕42周时死胎发生率为3.18/1000（95%CI 1.84～4.35）［44-45］。但与孕39～40+6周分娩的新生儿相比，足月早期（孕37～38+6周）分娩的新生儿病率相对较高，因此，在决定是否计划性引产以避免足月死胎时，应综合考虑相应孕周下继续妊娠与终止妊娠的胎儿死亡率、新生儿病率和死亡率等数据。 3.5 对既往死胎史孕妇再次妊娠的管理 应尽可能明确前次妊娠发生死胎的原因，如为遗传学异常导致的死胎，应经过正规的遗传咨询以便对下一胎进行生育指导。对于子痫前期引起的胎儿死亡再次妊娠时可预防性给予小剂量阿司匹林。如果前次死胎原因不明且此次妊娠无母胎并发症时，应避免在39周前终止妊娠［46］；对于存在高危因素的孕妇，在权衡终止妊娠与继续妊娠带来的胎儿/新生儿风险后，个性化制定分娩时机

今日围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台，共同发布。 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2020年10月 第36卷 第10期 作者姓名：乔娟，漆洪波 作者单位：重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆市胎儿医学中心 基金项目：国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重点专项（2018YFC1002904） 关键词：妊娠；死胎；尸检；遗传学检查；分娩 死胎是最常见的不良妊娠结局之一，其评估和管理一直都是产科临床面临的挑战。死胎的定义普遍采用美国国家卫生统计中心的标准［1］，即妊娠≥20周或胎儿体重≥350g，胎儿分娩时无呼吸、心跳、脐带搏动或随意肌的明确运动等生命迹象。由于严重胎儿畸形或不能存活的胎膜早破而引产的情况不属于死胎范畴。目前，我国对死胎的定义也采用上述诊断标准。2020年美国妇产科医师学会（ACOG）发布了死胎管理专家共识（Management of Stillbirth）［2］，该共识总结并更新了死胎的相关病因和危险因素，重点对死胎的评估和管理提出了15条推荐。 1 死胎的常见病因 ACOG专家共识依据现有研究列举了死胎的相关危险因素（表1），这些母儿状态对死胎的发生均有显著影响。然而，导致死胎的因素较多，即使经过全面的评估，仍然有很大一部分死胎无法明确病因［3］。因此，该共识重点对已知的一些死胎常见病因进行了总结和更新。 1.1 胎儿生长受限 已有众多研究发现，胎儿生长受限与死胎风险显著增加有关。一项美国的大型回顾性队列研究结果显示：若胎儿体重仅低于相同胎龄体重的第10百分位数，发生死胎的风险为2.63‰；若胎儿体重低于相同胎龄体重的第5百分位数，则发生死胎的风险为4.39‰；若胎儿体重低于相同胎龄体重的第3百分位数，则发生死胎的风险可高达5.8‰［4］。该研究表明胎儿生长受限越严重，发生死胎的风险越高。 1.2 胎盘早剥 约5%～10%的死胎与胎盘早剥有关［3］。如果死胎发生前存在胎儿失血的明显血流动力学超声表现，那么除了需要排除胎盘早剥外，还需警惕绒毛膜血管瘤或绒毛膜癌等罕见病因。 1.3 胎儿染色体异常 约6%～13%的死胎存在核型异常，尤其在合并解剖异常或生长受限的死胎中，核型异常的比例超过20%［3,5］。与死胎相关的最常见的染色体异常为21-三体（31%）、X染色体单体（22%）、18-三体（22%）和13-三体（8%）［5］。 1.4 感染 发达国家中约10%～20%的死胎与感染有关，而发展中国家该比例更高［3］。胎盘和胎儿感染一部分源于B族链球菌（group B streptococcus, GBS）或大肠杆菌的上行感染，一部分源于单增李斯特菌或梅毒等病原体的血行传播。与死胎相关的病毒感染包括巨细胞病毒、细小病毒和寨卡病毒。但是对弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的母体血清学筛查，其有效性尚未经证实［6］，不推荐用于死胎的评估。 1.5 脐带因素 约10%的死胎伴脐带异常，但脐带缠绕可发生于约25%的正常妊娠，所以脐带异常是否就是死胎的原因需要进行严格评估。按照美国国家儿童健康和人类发育研究所（NICHD）“死胎协作组”的标准，需要寻找脐带发生受压、梗塞、脱垂或狭窄时伴随出现的血栓形成或胎儿缺氧的其他证据［3］。并且研究发现，脐带绕颈不论绕颈周数均与死胎风险无关［3］，因此该共识认为单纯的脐带绕颈并不能作为死胎的病因。 2 死胎评估的相关推荐 推荐1 死胎评估应包括胎儿尸检，胎盘、脐带和胎膜的大体和组织学检查以及遗传学检查（1A）。 推荐2 应进行死胎尸检，尸检是明确死因最重要的诊断方法之一（1A）。 推荐3 应及时对死胎进行全面检查，注意胎儿所有异常结构的特征，并测量体重、身长和头围（1C）。 推荐4 应由经验丰富的病理学专家进行胎盘、脐带和胎膜的大体和组织学检查，这是死胎评估的重要环节（1A）。 解读：所有死胎均应按照已发布的操作规范［7］进行尸检。如果家属不同意尸检，则应对死胎进行以下评估，包括照相、X线片、超声、磁共振和组织取样（血液或皮肤等）。死胎的大体检查应全面细致，注意胎儿的所有畸形特征，并测量体重、身长和头围，若妊娠≤23周则应测量足长以核实孕周。所有死胎应留取全身照片（未穿衣服），面部、四肢和手掌的正面和侧面照片，以及异常部位的特写照片。 胎盘、脐带和胎膜的大体评估可显示诸如胎盘早剥、脐带血栓形成、帆状脐带插入和前置血管等情况，并且胎盘的评估还可提供有关感染、遗传异常和贫血的相关信息。在多胎妊娠的死胎中，检查胎盘和胎膜有助于判断绒毛膜性质和识别血管吻合。若考虑脐带异常为死胎原因时，必须有确凿的组织学证据支持，即至少应具有脐带、绒毛膜板和绒毛干出现血管扩张和血栓形成的证据。 推荐5 如果死胎父母同意，所有死胎均应进行遗传学检查（1A）。 推荐6 对于拒绝侵入性检查的孕妇，可将分娩后的部分胎盘、脐带或胎儿内部组织进行遗传学检查（1B）。 推荐7 与传统的核型分析相比，死胎评估中采用基因芯片分析能提高遗传学异常的检出率（1A）。 推荐8 一些特殊的遗传学评估应以临床病史和检测到的胎儿异常情况作为指导（1C）。 推荐9 遗传分析的申请书应写明死胎的相关病史和体格检查结果，以便协助实验室人员解释细胞遗传学的检查结果（最佳实践）。 解读：所有死胎均应进行遗传分析，尤其对于合并水肿、生长受限、生长不一致、结构异常的死胎，遗传学检查的阳性率较高［8］。遗传学检查的标本包括羊水、脐带插入部位的胎盘组织（包括绒毛膜板）、脐带或一些低氧状态的胎儿内部组织（如肋软骨或髌骨组织），其次是胎儿皮肤。在荷兰的一项大型研究中发现，分娩前通过羊膜腔穿刺等侵入性取样得到的标本，细胞培养成功率远高于出生后的胎儿组织取样（85% vs. 28%）［5］。因此，如未临近分娩，应尽量通过侵入性检查获取标本。 相比核型分析，基因芯片分析能检测已死亡的组织，并且除非整倍体异常之外还能检测拷贝数变异（较小的缺失和重复），且检出率高［9］。对于伴结构异常的死胎，采用基因芯片分析，其遗传学诊断可增加到53.8%［8］。该共识认为基因芯片分析是目前死胎评估的首选遗传学检查方法。当然，全外显子组测序或全基因组测序可能会逐渐成为死胎评估的另一种方法，但目前尚不是死胎评估的常规检查方法。 目前尚未发现任何单基因缺陷会直接导致死胎［10］，故而有关单基因缺陷和微缺失的遗传评估价值有限。并且死胎中约20%合并形态或骨骼异常，约15%～20%合并严重畸形。因此，共识建议有关畸形的遗传学评估需要结合临床病史和已知的胎儿异常情况进行综合分析。 推荐10 遗传性易栓症与死胎无关，不建议将其作为死胎评估的常规检测（1C）。 推荐11 应详细搜集母亲病史，以寻找与死胎有关的信息（最佳实践）。 推荐12 应尊重死胎家属的情感、文化或宗教背景，给予适当的人文关怀（最佳实践）。 推荐13 尸检、胎盘检查、实验室检测和细胞遗传学研究的结果应及时通知临床医生和死胎家属（最佳实践）。 解读：死胎评估的内容还包括对母亲的评估，共识建议应搜集母亲的完整病史，除产科和临床相关的病史外，需要注意搜集接触史、吸毒史和包括死胎在内的三代家族史。母系或父系家族中任何与死胎相关的信息也应记录并进行调查核实。虽然胎母输血综合征很少导致死胎，但若在分娩后进行Kleihaur-Betke（KB）试验很可能出现假阳性结果。因此，共识建议在发现死胎后尽早采用KB试验或流式细胞学方法鉴别胎母输血综合征。 研究已证实，获得性易栓症能增加死胎的发生风险，其中最常见的抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome, APS）也常与死胎相关，而且研究发现抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白1抗体水平升高与死胎风险增加3～5倍相关［11］。因此，死胎孕妇一般均要进行APS的相关检测，尤其当死胎伴有胎儿生长受限、重度子痫前期或其他胎盘功能不全的情况时更加推荐这类抗体的检测。但2018年ACOG指南指出，遗传性易栓症与死胎发生无关［12］。因此，该共识建议不将遗传性易栓症作为死胎评估的常规内容。 近期，NICHD“死胎协作组”全面评估了512例死胎以比较各种检查方法对明确死因的价值［13］，发现最有价值的的检查方法是胎盘病理学（64.6%，95%CI 57.9%～72.0%）和胎儿尸检（42.4%，95%CI 36.9%～48.4%），其次是遗传学检查（11.9%，95%CI 9.1%～15.3%）和抗磷脂抗体检测（11.1%，95%CI 8.4%～14.4%）。由此，共识认为应综合尸检、胎盘病理学结果和临床情况，进而个体化制定死胎评估的具体方案。见表2。 3 死胎分娩管理的相关推荐 推荐14 应当权衡利弊，结合医院情况，综合决定死胎的最佳分娩方式（最佳实践）。 解读：在死胎的分娩管理中，虽然大多数患者希望及时分娩，但死胎滞留很少引发凝血功能障碍，因此死胎的分娩时机并不特别重要，重要的是分娩方式的选择。死胎最常选择引产或宫颈扩张负压抽吸术来终止。对于妊娠中期的死胎，有条件的医疗机构可选择宫颈扩张负压抽吸术，但这种方式会损伤胎儿，分娩后无法进行尸检和大体观察。然而，若选择引产则大多需要在分娩后行清宫术［14］。此外，死胎的分娩方式尚取决于死胎的孕周、母亲的产科病史（如剖宫产史）和母亲的意愿。因此，需要权衡利弊、综合决定死胎的最佳分娩方式。该专家共识总结最新研究证据，建议如下。 米索前列醇：研究发现，妊娠＜28周的死胎引产，不论宫颈Bishop评分如何，最有效的引产方法均为阴道用米索前列醇［15］，次选方法为静滴缩宫素。但也有荟萃分析发现，不论阴道用或口服用米索前列醇均能在48 h内排出死胎［16］。基于目前的有限证据，共识认为妊娠＜28周采用米索前列醇引产的标准方法为每3～6 h经阴道给药400～600μg，若＜400μg则会降低疗效［17］。妊娠≥28周的死胎引产，则应按照产科规范进行。 米非司酮：作为辅助用药，尤其在妊娠＜20周的死胎引产时，于米索前列醇诱导前24～48 h使用米非司酮（口服200mg或600 mg），比单独使用米索前列醇更能有效缩短分娩时间［18］。 瘢痕子宫的死胎引产方式：对于瘢痕子宫的死胎引产同样可选择引产或者宫颈扩张负压抽吸术。依据近期研究结果，共识认为妊娠＜24周的瘢痕子宫死胎引产仍然首选阴道用米索前列醇［19］，妊娠24～28周的引产方法虽然有待进一步评估，但目前一致认为首选仍然为低剂量（200μg）的米索前列醇［20］。妊娠≥28周的瘢痕子宫死胎引产则应遵循剖宫产后阴道试产的指南标准，而非选择米索前列醇。并且研究发现，Foley尿管促宫颈成熟引发子宫破裂的风险类似于自然分娩［21］，因此共识认为可作为瘢痕子宫死胎引产的一种方法。 剖宫取胎：剖宫取胎需慎重选择，但对于子宫破裂高风险的死胎孕妇，如有传统剖宫产手术史、多次剖宫产史、合并前置胎盘或胎盘早剥等，则需考虑剖宫取胎手术。 4 死胎后再次妊娠的相关推荐 推荐15 对于有≥32+0/7孕周死胎史的患者，本次妊娠从32+0/7周或从发生死胎的孕周前1～2周开始，每周进行1～2次产前监测。对于有＜32+0/7孕周死胎史的患者，应当个体化制定产前监测方案（2C）。 解读：有死胎史的孕妇再发死胎的风险是正常妊娠的2.5倍（95%CI 1.4～4.7）［20］。尽管一般认为死胎后再次妊娠有必要尽量减少死胎的危险因素，如糖尿病患者控制血糖，然而Cochrane评价认为目前尚无有效的死胎预防措施［22］。对于有不明原因死胎史的孕妇，目前也尚无足够证据能指导其产前监测，但对于有特定病因死胎史的孕妇，推荐进行胎儿监护。因此，本共识推荐对于有≥32+0/7孕周死胎史的患者，本次妊娠从32+0/7周或从发生死胎的孕周前1～2周开始，每周进行1～2次产前监测。对于有＜32+0/7孕周死胎史的患者，应当个体化制定产前监测方案。 许多研究表明，胎动减少的孕妇，其围产期不良结局的风险相应增加，但尚无足够证据来指导胎动计数以预防死胎的发生［23］。 该专家共识提出了死胎后再次妊娠的孕期管理建议（表3）。关于分娩时机，共识认为羊膜腔测定胎儿肺成熟度不应当用于指导分娩时机，对于死胎后再次妊娠者建议在妊娠39+ 0/7周分娩，或者由其他母儿并发症决定分娩时间。如果孕妇希望在早期足月（妊娠37+ 0/7～38+ 6/7周）时分娩，应考虑继续妊娠虽然存在胎儿丢失的风险，但早期终止会使母儿并发症随之增加，因此，需权衡利弊，综合评估。

大家都知道高龄生育对孕妈吗和胎儿来说很危险，那么，高龄生育的风险到底有多大？今天我们来了解一下~ 其实，女性若是超过35周岁，卵巢功能会进一步下降，卵巢储备会急剧减少，雌性激素的水平也开始越来越低，这就意味着卵子的质量和数量也逐渐下降。44岁以后即使进行试管婴儿助孕，成功率也几乎是“0”了，到了45周岁以后无论是自然生育还是试管婴儿，怀孕的可能性都微乎其微了。 若是高龄冒险怀孕，可能会流产、胎盘前置，可能会得高血压、糖尿病以及孕晚期死亡…… 让我们来看一张数据~ ≥35岁女性各年龄组的流产率 35岁-44岁：40% ＞45岁：60%-65% ≥35岁女性各年龄组的活产率 39岁-42岁：12.7% 42岁-44岁：5.1% 46岁以上：趋近0% 若是加上双胎妊娠，更是险上加险，双胎妊娠孕产期并发症，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、子宫破裂、产后出血、流产等发生率明显增高，对孕产妇生命安全及生活质量造成威胁。同时，早产、胎儿宫内发育迟缓、宫内窘迫、及出生缺陷等发生率显著高于单胎妊娠。 研究表明，多胎妊娠死胎率比单胎高5倍，新生儿病死率比单胎高7 倍， 出现脑瘫率比单胎高4 倍。这样，可能连一个健康的足月婴儿都难以存活，即使存活，早产儿各器官及系统发育也可能落后于单胎妊娠儿。 所以说，虽然现代的医疗技术，能够让晚育的女性获得孕育的希望，但是生殖专家还是提醒广大女性想怀孕还是要趁早，女性的最佳生育年龄为25-29岁，因为此时卵巢功能和卵子质量都比较好，有利于怀孕。 对于已经超过35岁的女性，在怀孕前，最好先到生殖中心进行一个全面的评估，特别是尝试几次自然受孕都失败的朋友，更应尽早查明原因、及早治疗，千万不要再盲目等待，以免错过受孕的最好时机！更多试管问题、不孕问题可在线咨询~

前面一篇文章提到，最近一位有稽留流产病史患者经过三个月保胎成功，16周时发现胎儿还是在腹中夭折了，我调阅了她的病历，仔细研究了一下她的诊疗过程：同其他有稽留流产病史的患者一样，最初她也是非常谨慎地面对了这次妊娠，在停经31天就来到了医院就诊，也很认真地执行了医生开具的各项检查，因为血液粘度较高，给予了低分子肝素治疗，最初三周她是严格按照复诊要求，每周进行复查，持续用药21天后，血流变得到了改善，绒毛膜促性腺激素和孕酮的增长也较理想，到这个时候出现了麻痹大意的心里，她没有尊重医生的嘱咐，自己擅自延长了复诊间隔时间，后续治疗过程间断自行停药，12周B超检查有了胎心，更是有些大意，复查血粘度显著反弹，也没有及时就诊用药，等到三天后所有结果出齐，才来到我的诊间，当时立即给她又用上了低分子肝素，并再次强调了饮食调节的重要性，回去后，她与家人认真地安排了每天的饮食，10天后复查血粘度降到了理想状态。每天应用低分子肝素治疗，是一个很多人都难以坚持的治疗方法，国产制剂价格相对便宜，但是剂量相对较多，皮下注射容易形成硬结，局部的轻微过敏瘙痒、疼痛、小淤斑，让很多人难以坚持，通常我会在12周后建议改用口服药来改善血粘度，但是很多人又担心口服药物对胎儿的影响，而不敢选择口服药物。因为她已经妊娠12周了，做完优生筛查就要转产科了，当时与她对下一步治疗进行了详细的沟通，并嘱咐她一定要定期复查血流变，随时调整治疗方案，因为当时血粘度达到了较理想的状态，基于用药的艰难和顾虑，她决定坚持通过饮食来维持，至关重要的一点是：她忽视了血流变下降是药物与饮食的双重作用，她没有在试停药后按要求的时间点来就诊，复查血流变状况，以了解饮食是否真正维持了机体的合理状态......后来她告诉我：“以为有胎心了，三个月了就稳定下来了”。那天，偶然在我的“女性生殖健康”QQ群里听她在群里抱怨：自己的体重在已经增长了12斤，我大为震惊，立即留言要她赶快复诊并进行营养咨询，可是，还是晚了一步，胎儿已经在妈妈肚子里夭折了......“死胎”发生了......只有死胎发生了，我们回过头去分析，就会看到种种遗憾的存在，在诊疗的过程中，我们医生发现了种种可能的迹象，可以说是苦口婆心地告诉患者要认真对待，说多了各种可能的后果，很多不理解的人甚至认为是骇人听闻，医生是为了某种（......）目的吓唬人，或者是推卸责任......医生见得太多了，再忙碌也没有忘记去说明白，努力着去呵护。也许大部分的孕妈不需要关注，也会很顺利地完成生命的孕育；也许有些孕妈存在小状况，胎儿够坚强耐受力很好，也能挨到哇哇啼哭的那个幸福时刻；可是那个医生敢像“算命先生”那样信口开河地预测每一个生命的命运呢？等到悲剧发生的那一时刻，才会想起有时候真的是“赌得起，输不起”，这个时候才会想起——花些钱做检查算什么，克服些皮肉之痛算什么......重在预防——幸福的来临是要付出艰辛的......真的为她感到难过，只想说一句——医生不是“神”，只是一个“守护者”。医生给予的只能是帮助，却无法完全去改变。面对患者种种存在可能的原因，医生只能是建议，协助治疗，把握自己命运的是患者自己，必须养成良好的生活起居习惯，合理营养，控制饮食。胚胎供血不足是“稽留流产”与“死胎”的直接原因，而引起供血不足的原因很多、很多，先天遗传因素是无法改变，需要药物协助控制，情绪和饮食不当，需要患者自己配合调节。人体是个可能存在任何随机缺陷的精美复合体，动物生命的繁殖简单地与可观的植物生长繁殖来比拟，土地的肥沃不是盲目的饮食能够改善的，还要风调雨顺，季节适宜......当然。最最重要的是种子要优良!!!种子有问题，我们都白忙乎。就像这个病例中的孕妈，每天的银耳粥里添加了“冰糖”，按照我们几千年的中医理论，冰糖是个好东西，好在哪？我还真一言道不尽，但是一个基本点，冰糖是糖，是糖就能增加能量，在现在这个富有的时代，补充机体能量已经不是问题，过度的营养才是问题，甚至已经泛滥成灾。吃糖就增加血糖、增加脂肪的生产与储存，营养过剩导致高糖、高脂、高粘血症，血流受到了影响，运输营养的通道交通堵塞，就等于断了孩子口粮......在诊疗的过程中，我反复强调饮食的重要性，药物治疗是“救急”，不能依赖，饮食结构是“根本”，维持健康所在....前三个月的孕妇不需要太多的体重增长，否则，医生再努力也赶不上机体合成与代谢的步伐，只能“望脂兴叹”......记住：医生永远只是“守护者”，孕妇才是生命的“天使”......

我在这里给大家普及一点药的知识，因为这段时间群里有些女士问这个问题，所以，我还是讲一点大家容易懂的。希望能帮到你们。以下是我用CsA的体会：一：对于这种药用于妊娠的安全性：因为这个药的应用，是首先在美国的肾移植患者中，他们这部分人，肾移植后，要终生长期服用CsA和泼尼松，绝不可能只服用一种，全部是联合应用的，而这些患者中，有一部分是年轻妇女，她们要生育，所以，她们在带药妊娠分娩后有近20年的历史了，胎儿出生后已有20岁，至今是健康人。所以，孕期应用是安全可靠，对母婴是安全的，可安全用于妊娠期妇女。因为无论用什么方法治疗，都是要在母婴安全的前提下进行。并在我们医院里也被医学伦理学会通过。二：关于应用 CsA查血谷底浓度的问题： 因为肾移植的病人，开始应用CsA，都是要查药物的谷底浓度的，但在约3到6个月后，药物浓度稳定住了，就不查了。但他们的用量是我用量的2-3倍。我开始的几个病人治疗时，也是查的。但经过20几个病例后，感觉检查几乎是没有意义的，因为都比肾移植患者的浓度低很多，没有一个超过100mg。而且每次检查要花300元之多。所以，就停了。在孕期的用药治疗中我只需查血中淋巴细胞绝对值就可以了，只要淋巴细胞绝对值不低于0.9，就是不会导致免疫力下降很大，是安全的。血常规只需20元即OK。三：应用CsA的适应症：1.抗体很高，用泼尼松60mg三个月，仍不能降低到妊娠期所需水平，并且所有治疗应用后，仍出现妊娠不良结局者。环胞素A的应用是我在全世界第一个真实为了正常妊娠而用于产妇的医生，那是在2008年的一个复发性的早发性妊高症（子痫前期）4次的患者。对这个患者，她在第四次治疗中，把所有的治疗方法都用到了，但仍然在第四次孕20周时（于前三次相同的时间）复发了子痫前期；记得当时她在我科里住院3个多月，在住院期间，我其实多次劝她流产，因为作为医者，明知道是不可能有好结局的，但她不死心，住院期间到处去看，去过济南，上海，北京，得到的答案是一样的：“流产”。不算出去会诊的费用，只在我科里，就花费7万多元，因为丙种球蛋白是很贵的，每次就要7000多元，每月一次，最终以妊娠失败而告终。记得因为胎儿羊水少，我每个周去给她在B超下注羊水，在第四次注水前，她开玩笑的对我说，看看有没有胎心，没有就不用注了，结果一做B超，就真的没胎心了。那时她在第四次妊娠前，每天服用泼尼松60mg（12片）三个月,体重从50KG胖到了100kg，但她的抗体（LA）仍然很高，正常<1.2,她的是4.5以上，降到3.0，就再也不下降，那时，我就和她商量用csa的问题，她因为怕影响胎儿，而没有同意，结果第四次妊娠后最终仍失败。当她第五次妊娠前，也是实在没有办法了，决定采用我的建议，用csa。结果在和泼尼松联合应用2个月后，la抗体降到了2以下，开始备孕，她很争气，第一个月备孕就怀孕了，于是，开始了马拉松式的治疗过程，最后到妊娠35周，自然分娩一2880克的男婴，现在已经5岁了。后来，这几年用了有20多例了，效果显著，成功率几乎达到100%。这种抗体高的妇女，单纯应用csa不可能降抗很多，而且用量大，几乎大于肾移植的限定值，而和泼尼松联合应用后，两种药的用量都不超量，而泼尼松是孕期b类药，基本不通过胎盘，所以，我采用联合用药的方式。并且发表了英文（sci）文章。< p="">2.反复（流产次数>4次）无明原因的胎停，空囊，流产，死胎，用各种方法均未成功者。应用CsA。原因：CsA可以增加孕囊的侵蚀力，能让孕囊深着床，因为许多胎停，流产，都是因为“浅着床”所致孕囊供血不足，胎儿可能有胎心，但，一段时间后，就胎停了。这种情况下用CsA就是增加着床和孕囊发育的，早孕期（12周）以后，就可以停用CsA了。不像前者，要持续服用到分娩。这种情况的孕妇到现在已应用33例。但其成功率也不是100%，因为例数还少。正在研究观察中。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：怀孕五个月后胎儿无胎心，此前每次做产前检查都正常，显示没任何问题双方的染色体化验无异常 想请问是什么原因导致的胎儿停育?武汉大学中南医院妇产科李家福： 死胎查因,通常用APC法:A (anatomy)代表胎儿尸检,P (placenta)代表胎盘脐带送病理检查结果,C (clinic informatioms)代表母体临床诊断及其相关影响因素等总和.国人敬畏尸体完整,很少能查出胎儿确切死因,除非胎儿体表畸形很明显或母体病因明确,一目了然者.死胎即使做尸检,多半由于死胎 嵇留宫内时间较长,组织细胞自溶,也难以确切分析死因. 下次怀孕,除按期产检外,要提醒医生本次有的不良孕产史,并标识为高危妊娠,以期引起医生更高的重视和作一些针对性检查和处理,不必气馁 ! 本次妊娠,有特殊情况吗?