中国人民解放军总医院第五医学中心

2020-12月底因大量呕血黑便入院，2021-01月行脾部分切除断流术，术后恢复顺利出院。术后规范抗凝、定期复查，现术后一年余，患者身体状况好，正常工作。复查化验示白细胞、血小板正常，血色素基本正常，凝血功能正常，肝功能正常，食道胃底静脉曲张明显缓解，门脉系统未见血栓形成，剩余脾脏存活良好。对于门脉高压症患者，最让患者担心的问题就是食道胃底曲张静脉破裂出血导致的呕血、黑便，往往发生猝不及防，救治不及时，死亡风险大。进行性增大的脾脏产生腹腔压迫症状，白细胞、血小板进行性降低，虽然不像出血那样急迫、严重，但是产生的腹部不适感，对于白细胞、血小板的降低产生的内心焦虑、担忧，会一直影响患者的心理感受，降低生活质量。对于有手术指针的门脉高压症患者，行脾部分切除断流术，术后规范抗凝、定期复查，可以同时解决脾大脾亢问题、降低食道胃底静脉曲张风险，疗效持久。能让患者的门脉高压症相关各项指标基本恢复正常，改善生活质量。相较于TIPS、单纯的内镜下治疗，有其不可替代的独特优势。是门脉高压症患者的一个福音。

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，往往经多线治疗再进展后，疾病较难控制，增加患者负担。据相关研究显示，肝癌的发生发展与多种因素导致微环境紊乱有关，其中免疫微环境的失衡是最关键机制之一。近年来，经过科研者们不断探索，发现免疫微环境的重塑可以在肝癌的治疗中发挥重要作用，提升肝癌患者的预后。 基于此，博医荟特别邀请到中国人民解放军总医院第五医学中心陆荫英教授，围绕“多线治疗进展肝癌患者的免疫微环境重塑治疗”主题展开讲解，详细地介绍肝癌患者免疫微环境的治疗策略，并结合病例分享免疫微环境的重塑在肝癌治疗领域的重要意义。本文将精要内容整理如下，以飨读者。 一 肝癌治疗长足发展， 后线进展备受关注 肝癌由于起病隐秘、早期无明显不适反应而常常被忽略，大部分肝癌患者在初次就诊时已处于中晚期。过去，对于这类肝癌患者可选择的治疗手段有限，其生存预后难以获得保障。 近年来，在科研者们的不断探索下，肝癌的全身治疗得到长足发展，靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗方案的出现，为肝癌的治疗提供了更多新的选择，甚至为晚期肝癌患者带来了手术机会，提升了患者预后。 然而，前线强度较大的靶向治疗、免疫治疗等可能会导致患者的肿瘤微环境紊乱，抗肿瘤免疫潜能耗竭；这时，如果再重复前线治疗方案往往无法获得良好效果。 例：一例54岁，伴乙肝肝硬化合并原发性肝癌（进展期）患者，先后经历了索拉非尼、仑伐替尼+信迪利单抗、仑伐替尼+纳武利尤单抗、瑞戈非尼+纳武利尤单抗、瑞戈非尼+阿替利珠单抗治疗后，仅在应用仑伐替尼+纳武利尤单抗后局部缓解10个月，后续治疗应用瑞戈非尼+替雷利珠单抗后仅局部缓解4个月，后肿瘤急剧进展，乃至死亡。 二 深探肝癌后线进展机制， 重视免疫微环境改变 面对经靶向、免疫等综合治疗后，疾病进展较快这一问题，科研者们做出了积极探索，并发现以下重要影响因素，陆荫英教授指出： 首先，肝癌患者的肝脏常处于免疫抑制状态并存在大量免疫抑制因子，导致对抗肿瘤免疫治疗的应答较差；其次，抗肿瘤药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+免疫检查点抑制剂、化疗药物等，虽然会在短时间内激发患者体内的抗肿瘤细胞免疫应答，达到抗肿瘤的效果，但多线治疗后，往往会导致免疫功能耗竭，药物也再难发挥治疗作用；除此之外，外科手术、局部栓塞、放疗等治疗手段，造成了肿瘤局部损毁后，也会破坏肿瘤免疫微环境。 三 优化肝癌后线治疗策略， 免疫微环境重塑成为“破秘之钥” 陆荫英教授介绍，明确免疫微环境紊乱的发生机制后，便积极探索了解决方案。经探索发现，临床中可以通过对免疫微环境进行重建，使机体的免疫微环境得到休整，增加机体对靶向治疗、免疫治疗的敏感度，进而更好地对抗肿瘤。 目前免疫微环境重塑的办法有很多，包括免疫细胞回输、细胞因子调节、肠道微生态调节、应用其他新型免疫检查点抑制剂等方式。其中，免疫细胞回输治疗是起效较快的治疗办法，包括CIK细胞治疗、NK细胞治疗、CAR-T细胞治疗、CAR-NK细胞治疗以及TCR-T细胞治疗等。在细胞回输的同时，还可以结合细胞因子调节治疗。此外，随着对肠道微生态调节研究的深入，发现肠道微生态调节不仅可以调节肠道的微生态环境，还能够参与机体胆汁酸代谢、免疫代谢等，目前肠道微生态调节联合抗肿瘤药物的治疗方式正在探索当中。另有应用其他新型免疫治疗方法如溶瘤病毒、溶瘤细菌、新结构纳米药物、双抗/多抗药物等新型免疫治疗方法，也能够起到免疫刺激的作用，来促进肝癌免疫微环境的重塑。 四 经典病例分享 病例1 患者男性，76岁，2017年8月查体发现肝内胆管细胞癌，肝内弥漫合并门脉癌栓，先后经过TACE、消融、瑞戈非尼、MUC1-CIK、GPC3-CIK细胞等治疗，2020年4月复查发现疾病进展为肝细胞癌，对肿瘤组织进行NGS检测提示PD-L1 阳性，遂予PD-1单药治疗，由于患者前期应用双抗-CIK细胞等治疗后肿瘤局部微环境中的细胞免疫状态很好，单药PD-1治疗效果理想，治疗4个月后，患者达到完全缓解。 病例2 患者女性，71岁，诊断为乙肝、肝硬化合并原发性肝癌，先后于2016年7月行肝癌并行肝癌射频消融术、2017年2月/4月因肝癌复发行介入治疗、2017年9月因肝癌进展行微波消融治疗并联合应用仑伐替尼、瑞戈非尼，但患者仍未得到很好的缓解，2018年9月复查腹部MR+CT显示肝内新发病灶增多、增大。建议患者入组临床试验，应用GPC3-CD3双抗靶向CIK细胞治疗，试验结束后，在序贯应用PD-1单药治疗9个月后患者达到完全缓解。 五 小结 肝癌患者特殊的肿瘤免疫微环境是影响患者预后的重要因素之一，经多线治疗后，患者可发生抗肿瘤免疫细胞及免疫因子耗竭。而免疫微环境重塑可通过改变肿瘤微环境中细胞/非细胞成分，重建患者的细胞免疫状态，增强治疗疗效。 目前，陆荫英教授及其团队已初步验证，通过免疫微环境检测，针对性设计免疫细胞回输，再结合细胞因子、免疫检查点抑制剂等序贯/联合治疗等，肝脏肿瘤已经取得了确切的疗效，为部分晚期肝癌患者带来了新的希望。其他新型免疫重塑治疗也正在探索当中。

直播时间：2021年11月29日19:33主讲人：高银杰副主任医师中国人民解放军总医院第五医学中心肝病内科问题及答案：问题：转氨酶也不高就乳酸脱氢酶404？问题：不怎么喝酒也不胖问题：不需要吃药？问题：医生严重脂肪肝怎么治？视频解答：点击这里查看详情>>>