天使综合征

一、概述

天使综合征，又称快乐木偶综合症，也称安格曼综合症（AS），是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷，引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头畸形，癫痫等。在欧美人群AS的患病率为1/24 000～1/12 000。我国多为散发报道。

二、临床表现

患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是6月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在1岁后出现，临床确定诊断需要数年时间。

1.严重运动障碍、智力低下，共济失调，肌张力低下，癫痫，语言障碍、巨大下颌、张口露舌 及一逗就哭为特征的特殊面容。

2.所有患者表现有大笑、有枕骨沟、伸舌不正常(延伸的舌)及特征性脑电图放电(EEG)。

3.部分患者运动震颤、行走困难，系由平衡功能障碍所致。

4.癫痫大发作，同期出现频繁屈肘的上肢上下扑翼样运动

5.全身发育迟缓，生后小脑畸形，惊厥，肌张力低下，反射亢进，多动症。

6.CT证实患者有单侧脑萎缩。

7.部分患者失语或均有语言功能缺失；39%的患者的色素低于家系中正常人，以色素低为特征的皮肤色浅、视网膜色素减少，毛囊酪氨酸酶活性低下，黑色素小体的不完全黑色素化为AS表型的一部分，与Prader-Willi综合征所见相似。

8.眼部特征 所有患者均有脉络膜异常色素沉着，部分患者出现视神经萎缩；部分患者有眼部皮肤白化病、脉络膜色素发育不良。

按照临床表现出现频率不同分为3类：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现（20％～80％患者）。

1.均出现的表现 正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒退；6～12个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。

2.经常性表现 头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。

3. 相关性表现 枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。

三、辅助检查

1. 遗传学检查 遗传学检查为该病确诊手段。包括DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A基因序列分析；SNP-array芯片分析，可以检测15号染色体的微缺失和UPD。

2. 脑电图 AS具有相对特征性的EEG异常，常在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，有助于早期诊断。

四、遗传学特点

1. 如果发现SNRPN基因启动子区平均甲基化水平为2%，提示母源片段的丢失，符合天使综合征患者的分子遗传学特点。

2. 68%的天使综合征患者，由关键区域的母源片段缺失引起，7%由父源单亲二体引起，其余可由UBE3A基因突变、印迹异常等原因引起。

3. 母源片段的丢失，可能是由于15q11-13关键区域的母源片段缺失，或父源单亲二体（UPD）导致。如需要明确具体的原因，可做“Prader Willi综合征与天使综合征单亲双体分析”检查。

4. 分子遗传学机制 母源UBE3A的表达或功能缺陷导致AS。已明确的分子遗传机制有4种：母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体（UPD）、母源15q11.2-q13印记缺陷（ID）和母源UBE3A发生致病突变。四种分子机制都导致了母源UBE3A的功能丧失。其中母源15q11～13缺失最常见，多数约长5～7 Mb。

UBE3A编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径，对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中，UBE3A主要表现为母源表达，父源因甲基化不表达。正常情况下，神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持，当UBE3A失功能时，则可能影响该系统，引起患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常。另外，泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。

该疾病导致泛素化异常的具体病理生理机制尚不完全清楚。

五、诊断

符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明，母源UBE3A等位基因有表达或功能缺陷时，即可给予诊断。

AS临床诊断共识标准包括均出现的表现、经常性表现以及相关性表现。

这种病症无法治愈，只能通过年龄的增长减轻症状。

根据林伟胜资料编辑。