小儿生长激素缺乏症

2024年最新身高体重对照表，你家孩子达标吗生长发育状况是衡量宝宝是否健康成长的标准，所以很多妈妈都非常关心宝宝的身高、体重，甚至有些妈妈只要看着宝宝稍微有点轻，就十分担心。其实每一个宝宝都具有特异性，所以宝妈需要根据宝宝出生时的生长发育为宝宝制定一个专属的生长曲线。下面我们一起来看看宝宝的身高、体重的发育情况吧

门诊经常有家长，希望孩子长高，想给矮小的孩子打生长激素，但又担心有副作用。那么，生长激素到底有没有副作用？有什么副作用呢？北京协和医院内分泌科潘慧教授，2024年5月27日，在最新发表的论文《重组人生长激素临床应用的安全性思考》中，对生长激素的安全性及副作用，做了全面的梳理。现摘取学习并汇总患者非常关心的部分重点内容如下：1、生长激素（rGH）确实能让孩子长高吗？重组人生长激素（rGH）治疗，最早是在1985年开始，目前临床已应用了将近40年，确实可以改善身高。但不是所有想长高的孩子，都适合使用生长激素。2、什么样的孩子可以使用生长激素？经过多年的研究验证，陆续有慢性肾功能不全、Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿、特发性身材矮小（ISS）、矮小同源盒基因缺陷、Noonan综合征等多种原因导致的身材矮小在国内外获批为生长激素适应证。上述这些疾病的孩子是可以使用生长激素的。3、我家孩子不是上述适应症的疾病，就是单纯矮而已，可以打生长激素吗？内分泌科的实际临床环境中，除了面对不同适应证患者，还可能会遇到超适应证应用的情况，如未达到身材矮小标准，但基于对身高的要求而接受生长激素治疗的儿童。在广泛的生长激素应用下，重新思考其安全性问题对于规范化生长激素治疗具有重要意义。该文基于指南/共识中的安全性警示和现有研究证据梳理不良事件的发生概况和风险控制措施，同时，期望该文能够帮助临床规范化生长激素治疗。4、生长激素有没有副作用？有什么副作用？国内外指南/共识中明确指出在生长激素治疗期间，可能出现的安全性事件包括颅内高压、股骨头骨骺滑脱症、脊柱侧弯、糖代谢异常和糖尿病恶化、肿瘤再生和/或复发等。5、打生长激素期间，可能的副作用,可以详细讲讲吗？5.1过敏1）皮疹或过敏可发生在生长激素注射后10~30min内或数周。2）若过敏反应轻微，通常无需特殊处理；3）若出现瘙痒性皮疹、口唇发绀等严重过敏反应，需及时就医接受抗过敏治疗，一般5~7d左右可治愈，此期间酌情考虑是否暂停生长激素治疗。4）存在潜在皮肤病如特应性皮炎、扁平苔藓或银屑病等患者，皮肤病加重或过敏风险可能增加。5.2颅内高压1）颅内高压通常发生在治疗的最初几个月，约60％的颅内高压发生在治疗后的前6个月内（通常在0.1年和1.3年之间，少数患者在治疗2年后才出现）。2）即使未接受生长激素治疗的患者，在GH分泌恢复的加速生长期也可能会发生颅内高压。3）良性颅内高压通常是可逆性的，间断停药或减少剂量后症状会消失。4）症状重的必要时可采取降颅压措施，如给予小剂量的脱水剂或利尿剂等。5）大多数情况在停止生长激素治疗后得到解决，并且在重新开始生长激素治疗后没有出现复发。6）国外儿童和青少年GH与胰岛素样生长因子1（insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）治疗指南（以下简称“国外指南”）建议可以较低剂量重新开始生长激素治疗，通常不会导致复发。7）国内生长激素儿科临床规范应用建议和国外指南均指出器质性生长激素缺乏症、TS和慢性肾功能不全患者的颅内高压发生率较高，以及KIGS数据状腺功能库中还显示PWS患者的发生率也较高；同时，超重、肥胖也是发生良性颅内高压的重要风险因素，这些高风险患者临床需重点关注。5.3甲功异常1）甲减通常发生在生长激素治疗初数月内甚至治疗1年后。2）其发病机制可能归因于生长激素治疗导致的甲状腺激素代谢改变。3）临床中为减少甲减的发生，在开始生长激素治疗前需全面评估甲状腺功能，若存在甲状腺功能低下，应先调整甲状腺功能至正常，再起始生长激素治疗。同时治疗过程中注意监测，每3个月复查。若出现FT3、FT4水平低于正常，考虑左甲状腺素治疗，并根据血清FT3、FT4、促甲状腺激素水平进行生长激素剂量调整［2］。4）此外，PWS患者需被特别关注，甲减是此类患者的常见特征，与是否接受生长激素治疗无关，建议所有PWS患者在诊断时和每年随访期间均应定期检查甲状腺功能。5）需要注意的是，笔者在临床中曾遇到一例生长激素治疗后出现甲状腺功能亢进的病例，尽管尚无法明确甲状腺功能亢进是否与生长激素治疗有关，但临床治疗中仍需关注这一潜在的不良事件。5.4　股骨头骨骺滑脱症1）股骨头骨骺滑脱症的平均发生时间为2.7年，国外指南指出SCFE的中位发生时间为生长激素治疗后0.4~2.5年。2）股骨头骨骺滑脱症的发病机制可能与以下两种情况有关：其一，可能归因于生长激素使用剂量较高。研究显示，与接受生长激素治疗的所有患者相比，发生SCFE的患者生长激素平均使用剂量较高［30.9~38.6μg/（kg·d）vs43.7 μg/（kg·d）］，从而可能导致与SCFE相关的生长速度加快或急性关节变化。其二，可能与生长激素治疗导致的生长速度加快有关。理论层面推测，生长激素治疗后生长速度加快降低了骨骺板对剪切应力的抵抗力，增加SCFE罹患风险。但现有证据显示生长激素治疗似乎未显著增加SCFE的发生风险。研究显示，在接受生长激素治疗的总体人群中，SCFE发病率为73.4/10万治疗年。3）与其他适应证相比，Turner、慢性肾功能不全和器质性生长激素缺乏患者的发病率较高。因此，这三类患者在治疗前和治疗期间需进行密切监测。4）但TS本身是SCFE的风险因素，与生长激素治疗无关。5）此外，多种风险因素也会增加基线SCFE发生风险，例如肥胖、内分泌疾病、既往接受过化疗/放疗治疗等。临床面对高风险患者时，治疗前应先进行髋关节X线检查，检查结果异常的患儿治疗期间不鼓励剧烈运动，并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等，必要时需介入骨科专科会诊。5.5　糖代谢异常1）生长激素治疗会在一定程度上影响糖代谢，其可能原因是GH拮抗胰岛素的抗脂解作用会促进胰岛素抵抗，通过增加糖原分解导致肝脏胰岛素敏感性降低，进而影响葡萄糖平衡。2）但多数糖代谢异常为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。3）目前的证据尚不能表明生长激素长期治疗会增加糖尿病发生风险。即使在有2型糖尿病家族史的GHD患者中，糖尿病风险也没有增加。4）临床中应对患者进行分层管理。遗传因素、糖尿病、高血脂、肥胖等代谢性疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素；TS、PWS和SGA是发生2型糖尿病的高危人群。以上患者在治疗过程中均应密切监测血糖，若血糖高于10mmol/L需介入胰岛素治疗，当胰岛素剂量达到150IU/d以上仍不能有效控制血糖时，可考虑停用生长激素。5）此外，笔者认为基线糖化血红蛋白高于正常值时，在生长激素治疗的某个阶段出现血糖升高的可能性较高，此类患者也需加强监测。6）对于已经罹患糖尿病的患者，国内共识建议，如有必要可以在常规糖尿病治疗的基础上进行生长激素治疗，从0.1~0.2mg/d的小剂量开始，治疗期间加强血糖监测，若糖尿病恶化，考虑调整胰岛素和/或降糖药物剂量或停止生长激素治疗，并在重新恢复生长激素治疗前优化降糖方案。5.6　脊柱侧弯1）脊柱侧弯的发病机制尚不明确，国外指南指出，生长激素治疗期间出现的脊柱侧弯可能是由于快速生长所致，而不是生长激素本身的直接不良反应。2）脊柱侧弯的发病率似乎不是很高。3）脊柱侧弯是TS和PWS患者的常见特征，与是否接受生长激素治疗无关。4）临床中对于基线脊柱侧弯风险较高的TS和PWS患者，应在治疗前先行常规检查判断是否存在脊柱侧弯风险，使用过程中告知家长监督孩子的坐姿，保持坐姿端正。5）Cobb角是评估脊柱侧弯严重程度的重要指标，我国《儿童青少年脊柱弯曲异常防控技术指南》指出，Cobb角≥10°定义为脊柱侧弯，此类患者需及时转诊至骨科或专科门诊，同时俯卧试验提示脊柱前凸异常、脊柱后凸异常的患者也需及时转诊。5.7　治疗相关肿瘤风险5.7.1肿瘤复发国内共识表明，尚无明确数据说明生长激素治疗可能诱发或加速肿瘤（垂体区/鞍区）复发。2）临床中为规避肿瘤复发风险，应注重以下两点。首先，所有患者均应详细询问既往史，有肿瘤既往史的患者需综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用生长激素治疗。尤其垂体肿瘤、颅咽管瘤等自身复发率较高的肿瘤。其次，把握生长激素治疗时间。国外指南表明，在肿瘤治疗结束后，若没有证据显示存在肿瘤进展，标准等待期为12个月，可开始生长激素治疗。3）国内专家建议，绝大多数肿瘤复发在最初2年内，因此不提倡颅部肿瘤患者在放疗后2年内进行生长激素治疗。4）国内建议的肿瘤患者起始生长激素治疗时间相对滞后，因为随时间延长肿瘤复发的可能性逐渐变小，未来仍需开展更多研究探索肿瘤患者起始生长激素治疗的最佳时机。5）关于治疗剂量，生理剂量的生长激素不会促进肿瘤复发，但过程中应定期（3~6个月）复查鞍区MRI。6）对于骨骺未闭合的儿童，建议剂量为0.07~0.1IU/（kg·d）。7）临床面对肿瘤患者，需综合考虑个体情况如手术切除范围和病理结果以及相关指南/共识推荐意见，做出最优决策（包括是否需要生长激素治疗、具体治疗方案等）。5.7.2　新发肿瘤、继发肿瘤1）与生长激素治疗相关的肿瘤风险可能与高IGF-1、高GH水平有关。2）GH或IGF-1在肿瘤的发生中可能起到促进的作用，而非致病作用。3）对于新发肿瘤风险，多国长期随访研究表明，生长激素治疗不会增加无风险因素患者的新发肿瘤或新发白血病发生风险。对于继发肿瘤风险，国外指南表示，在有肿瘤既往史的患者中，与未接受生长激素治疗的患者相比，接受生长激素治疗（尤其接受放疗时）可能会略微加速继发肿瘤的发生，但似乎不会增加继发肿瘤的总体发生风险。多国前瞻性研究结果证实，生长激素治疗未增加继发肿瘤发生率，在有肿瘤既往史的患者中，接受与不接受生长激素治疗的继发肿瘤发病率分别为5%、7.9%。4）临床为尽可能减少肿瘤的发生风险，首先需排除禁忌证。国内共识明确指出，活动性恶性肿瘤患者不应接受生长激素治疗。5）此外，以下患者需谨慎使用生长激素治疗，若接受治疗应密切随访并监测：（1）有肿瘤既往史（继发肿瘤的高风险人群），综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态；（2）无肿瘤既往史但是有肿瘤家族史尤其具有遗传倾向的肿瘤家族史（新发肿瘤的高风险人群）；（3）IGF-1或GH水平较高的患者（与肿瘤的发病率相关）；（4）NS患者尤其是携带PTPN11基因突变的患者，NS患者发生白血病和某些实体瘤的风险更高，而PTPN11基因突变患者罹患癌症的风险较普通NS患者高3.5倍。临床中建议在开始生长激素治疗前仔细询问患者相关信息，若满足以上条件，建议完善各项检查（头颅MRI、肿瘤相关指标等），谨慎考虑并与患者进行充分沟通，同时治疗期间进行长期的密切监测。5.8　治疗相关死亡风险1）结合多项研究，大多数患者的死亡原因与生长激素无关，且与生长激素的平均日剂量或累积剂量无关。但SAGhE研究在分析特定病因死亡率时发现，循环系统疾病导致的死亡风险显著增加，尤其脑血管疾病亚类。考虑到GH过量和不足都与心血管风险增加有关，临床治疗时建议不要超剂量应用生长激素。2）同时长期接受生长激素治疗期间，应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。对于死亡风险因素，肿瘤是主要的死亡原因之一，部分患者可能存在猝死风险，如TS患者（可能出现主动脉夹层/破裂）、PWS患者（可能出现呼吸衰竭）、过度肥胖患者等。6、打生长激素治疗期间，安全吗？1）生长激素治疗期间不良事件发生率相对稳定，生长激素治疗的总体安全性良好。2）生长激素治疗后的2~3年需重点关注：强调在整个治疗过程中持续监测的重要性，除了生长发育指标外，还需监测实验室检查指标、不良反应等，实验室检查指标包括甲状腺功能、血清IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白3）空腹血糖、胰岛素、肝肾功能、肾上腺皮质功能、糖化血红蛋白、垂体MRI等，复查频率各异，具体可参照《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，包括不同适应证患者的生长激素治疗剂量。 7、可以总结一下，生长激素治疗安全吗？综上，目前已发表的大量研究提供了生长激素治疗具有良好安全性的证据，不良事件的发生相对罕见。因此，生长激素治疗仍然是获益大于风险，临床应用中不应放大其安全性问题，熟悉在治疗过程中有可能出现的不良反应，做好临床规范应用、规范监测，可保证治疗的安全性。对于家长自觉患儿生长发育缓慢而要求接受生长激素治疗的情况，临床医生应充分了解患儿基本情况，考虑安全的前提下合理用药，切忌盲目应用。参考文献：1、潘慧，杜红伟.重组人生长激素临床应用的安全性思考.中国当代儿科杂志，2024，26（5）：444-449.2、基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议[J].中华儿科杂志,2013.

生长激素缺乏症(GHD)是由于垂体前叶分泌的生长激素不足所导致的一种内分泌代谢性疾病，主要以身材矮小为突出症状。该疾病主要由于先天性基因变异、垂体前叶的某些疾病、损伤或手术切除等因素导致生长激素分泌不足而引起。早期识别及早期治疗GHD是非常必要的。2024年1月，中华儿科学杂志发表了最新版《中国儿童生长激素缺乏症诊治指南》，现梳理部分重点内容如下：一、精氨酸联合可乐定或左旋多巴等一次性联合激发试验是否可以常规应用于疑似生长激素缺乏症（GHD）患儿的诊断?1、推荐意见：建议将精氨酸联合可乐定或左旋多巴等一次性联合激发试验作为疑似GHD患儿诊断的常用方法。2、推荐说明：当前证据显示，一次性联合激发试验在整体时间、采血时间间隔、诊断阈值等方面具有临床可行性。通过已有证据结合专家组临床经验，综合考虑下建议将一次性联合激发试验作为疑似GHD患儿的常用诊断方法。不能应用一次性联合激发试验时，可选择其他药物进行序贯激发试验。根据GHD诊断的临床经验，世界范围内尚未就GHD的确诊性诊断达成一致，我国通过激发试验诊断GHD的生长激素激发峰值仍然定义为＜10μg/L,完全性GHD的峰值为＜5μg/L,严重GHD通常定义为＜3μg/L。但是在实际临床试验及文献数据中，精氨酸联合可乐定一次性联合激发试验的激发峰值要低于精氨酸联合左旋多巴一次性联合激发试验，澳大利亚、新西兰、加拿大、大多数欧洲国家和日本等国已有建议GHD诊断阈值修改为＜7μg/L。所以在精氨酸联合可乐定一次性联合激发试验中，对于激发峰值在6~10μg/L的患儿，要根据患儿身高水平及生长速率等临床情况审慎诊断。3、实施建议：不同联合激发试验生长激素峰值及出现时间存在差异。(1)精氨酸联合可乐定一次性联合激发试验：GHD患儿激发后峰值多波动于2.67~4.70μg/L,非GHD的矮小患儿生长激素多波动于6.70~15.20μg/L。(2)精氨酸联合左旋多巴一次性联合激发试验：GHD患儿激发后峰值多波动于2.96~8.14μg/L,非GHD的矮小患儿则多波动于12.61~17.23μg/L。(3)胰岛素低血糖兴奋试验联合其他药物的序贯激发试验：GHD患儿激发后峰值多波动于2.25~5.88μg/L,非GHD的矮小患儿多波动于8.80~16.20μg/L。二、针对确诊为生长激素缺乏症且接受生长激素治疗的患儿，是否推荐在治疗过程中依据IGF-1值调整剂量方案?1、推荐意见：基于证据现状，建议确诊为GHD且接受生长激素治疗的患儿，在治疗过程中监测IGF-1值并结合以下情况进行剂量调整(低质量证据，弱推荐)。1）若发现患儿的IGF-1水平异常降低，则需结合生长速率、生长激素使用剂量、生长激素注射方法及部位等指标评估后再制订剂量调整方案；2）若发现患儿的IGF-1水平持续异常增高(超过同年龄同性别IGF-1水平+2.5SDS),则需调整生长激素剂量及方案以降低不良反应的发生风险。实施建议：1)在治疗前，需对患儿进行IGF-1基线水平的测定，作为后续治疗过程的参照。2)治疗过程中建议每3~6个月对患儿进行一次IGF-1水平监测，并综合考量年龄、性别、营养状况、身高及生长速率等临床特征，同时注意监测生长速度、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)、血糖、肝功能、甲功等生化指标，从而全面了解患儿生长状态以及潜在的不良反应发生风险，更好地评估治疗效果。3)IGF-1监测结果解读应谨慎，需要考虑到青春期、营养水平和肝脏状况等干扰因素等。具体以医生意见为准。三、针对确诊为GHD的患儿，相对于短效生长激素，是否推荐长效生长激素治疗?1、推荐意见：基于证据现状与综合考量，临床专家组认为长效和短效生长激素的疗效和安全性相当，两者都GHD患儿临床可选择的治疗方案(有条件推荐)。在选择生长激素治疗方案时，应考虑患儿的年龄、病程、生长发育状况，患儿及家庭的心理接受度、经济状况以及对治疗依从性的要求等因素。2、利弊分析：研究证据显示，相比于短效生长激素，长效生长激素治疗可能会在患儿身高和年生长速度上带来微小至小程度的获益，并可能会略微降低头痛等不良事件的发生风险。但在总不良事件的发生风险上可能会略有影响、甲状腺功能异常、严重不良事件的发生风险造成轻微的影响。根据临床实践经验，无论是长效还是短效生长激素，都可能出现个别患儿的药物耐受性问题或对治疗反应不良等问题。临床专家组综合考虑后认为长效生长激素相比于短效生长激素，在疗效和安全性上无显著差异。相比于短效生长激素，长效生长激素可以降低注射频率(由每日注射降为每周注射),有助于减轻患儿的心理负担以及家庭的照顾负担，从而提高患儿及家庭的依从性。但是长效生长激素的价格较高，可能会增加患儿家庭的医疗费用负担,部分患儿家庭可能由于经济状况无法接受长效生长激素治疗。实施建议：1)在对患儿进行生长激素治疗前，医生应通过完整的临床评估和检查来确诊GHD，个体化选择生长激素的类型及起始方案。2)短效生长激素为重组人生长激素,青春期前患儿起用剂量建议为0.1U/(kg·d),重度GHD患儿或合并其他内分泌激素缺乏者可从更低剂量0.075U/(kg·d)开始起用，青春期启动后的患儿可适当增加起用剂量0.1~0.15U/(kg·d)。3)长效生长激素中仅有聚乙二醇化类重组人生长激素在国内获批，其适应证包括GHD,其他类型药物均为国外上市或仍在临床试验或药物研发阶段。因此国内对于长效生长激素的临床应用经验基本来源于聚乙二醇化类重组人生长激素，其起用剂量为0.2mg/(kg·周),对于严重GHD患儿或合并其他内分泌激素缺乏者建议从0.14mg/(kg·周)的低剂量开始起用，后续可以按照个体差异酌情调整剂量。具体以医生意见为准。参考文献：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中国儿童生长激素缺乏症诊治指南[J].中华儿科杂志,2024,62(01):5-11.

转载自：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中国儿童生长激素缺乏症诊治指南.中华儿科杂志,2024,62(1):5-11.通信作者：傅君芬浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科Email：fjf68@zju.edu.cn图片及资料来自于Bing.cn，感谢原图作者。

一、概述生长激素缺乏症是由于腺垂体合成和分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病，或由于其他原因导致的生长激素缺乏。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线，呈匀称性身材矮小，智力发育正常。根据生长激素缺乏的发生原因不同，分为不同的类型。（一）按照生物大分子异常类型分类 分为4类。1.GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症(IGHD)；2.垂体Pit-l转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD)，临床上表现为多种垂体激素缺乏。3.分子结构异常 GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现GH抵抗或胰岛素样生长因子-1抵抗，血清GH水平不降或增高，是较罕见的遗传性疾病。4.按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)及Ⅲ型(X连锁)。（二）按照生长激素缺乏原因分类 主要分3类。1.原发性生长激素缺乏症是由于生长激素神经分泌功能障碍，或者遗传性生长激素缺陷引起的，包括生长激素基因缺陷引起的生长激素缺乏，下丘脑-垂体发育异常。2.获得性生长激素缺乏症系由于产伤、新生儿窒息、颅内肿瘤、颅内感染、放射性损伤、创伤、浸润病变等引起。3.暂时性生长激素缺乏症包括体质性青春期生长延迟，社会心理性生长抑制。（三）按病因分类下丘脑垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类。1.原发性生长激素缺乏主要分两类。（1）下丘脑垂体功能障碍：垂体不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激素合成和分泌障碍，有些伴有视中隔发育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症的发病例比垂体功能不足导致发病者要多。因神经递质神经激素功能途径缺陷，导致GHRH分泌不足引起的身材矮小者，称生长激素神经分泌功能障碍(GHND)，这类患儿在GH药物刺激试验中GH峰值>10μg/L。（2）遗传性生长激素缺乏(HGHD)：因GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症；因垂体Pit-l转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD)，临床上表现为多种垂体激素缺乏。还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，是较罕见的遗传性疾病。2.继发性 多为器质性，常继发于下丘脑垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。3.暂时性 体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等，均可造成暂时性GH分泌功能低下。当外界不良因素消除或原发疾病治疗后，即可恢复正常。   本文简介的是单纯性生长激素缺乏症，即遗传性生长激素缺乏症(HGHD)--由于生长激素基因GH或生长激素释放激素受体基因GHRHR突变，导致生长激素缺乏症。主要临床表现为身材矮小、生长障碍、青春发育期延迟、代谢紊乱，神经、精神功能紊乱和心、肾功能异常，骨成熟发育延迟和骨代谢异常及凝血机制异常等。二、临床表特征根据发病时间早晚不同的临床表现，可分为以下几期。1.胎儿期 胎儿期就出现生长激素缺乏，胎儿生长并不依赖于生长激素，患儿在宫内生长状态不受影响，其出生时身长和体重正常偏低。2.新生儿和婴儿期 新生儿可出现小阴茎，也可能有低血糖或胆汁淤积性黄疸。出生后数月生长速度开始下降，到6个月时身长可低于同年龄。病情较轻症患儿可能随着年龄增长，临床症状越来越显著，骨骼生长速度为正常儿童的一半，乳牙发育迟缓。3.儿童期 体征明显如下。（1）生长速度缓慢。（2）身材矮小。身高比同年龄、同性别正常儿童身高均值矮两个标准差，身体各部比例正常，骨龄迟缓。（3）皮下脂肪相对较多。（4）面容幼稚，脸面骨生长落后于颅骨，前额膨出、塌鼻梁；面中部发育不全，小下巴，换牙延迟。4.青春期 第二性征发育常延迟，男孩达16岁、女孩14岁可仍无第二性征发育，喉结小，声音尖细；有青春期发育者，身材增长速度低于正常儿童。5.成年期 脂肪组织明显增多，尤其腹部及其内器官脂肪过多，肌组织减少，肌轻度减退，骨密度减低，骨折风险增加，伴有心血管、肾疾病的风险增加。三、遗传方式与致病基因遗传性生长激素缺乏症分为3种类型。1.  I型为常染色体隐性遗传，分为IA和IB两个亚型。（1）IA亚型系GHI缺失或突变所致，GHI定位于17q23.3区域。GHI缺失造成垂体不能合成和分泌生长激素，产生严重的IA型生长激素缺乏，临床上表现为出生后生长严重落后，智力正常，不伴其他垂体功能缺陷，治疗中易产生抗体。（2）IB亚型临床表现类似IA型，可测到微量的生长激素，外源性rhGH治疗不产生抗体。主要是GHI的剪切位点突变、复合杂合移码突变或纯合无义突变。2.Ⅱ型为常染色体显性遗传，系GHI突变所致，导致生长激素分泌小泡成熟缺陷及垂体前叶发育不全。GHI杂合错义突变可导致GH分泌减少，表现出生长激素缺乏症症状，血中生长激素水平可能为正常水平。3.Ⅲ型 为X-连锁隐性遗传生长激素缺乏症，常出现血浆丙种球蛋白缺乏症，可能与位于Xq27.1区域的SOX3及位于Xq22.1区域的BTK等基因相关。4.少数病例与GHRH基因或HESXI基因突变相关。四、遗传咨询1.确定患者咨询者家系中本病患者的临床诊断，建立遗传咨询档案。2.绘制咨询者的家系图分析遗传规律。3.明确先证者基因突变对本病患者相关基因复核，确证突变类型并，对其父母亲进行验证，明确突变基因的来源。4.获得基因根据遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传或X-连锁遗传进一步咨询。五、产前诊断1.审核确认先证者 临床表型及相关基因致病性变异的位点，判断遗传方式。对先证者父母做相关基因位点的验证，评估再发风险。2.羊水穿刺检查在携带者妊娠时进行胎儿细胞的与本病相关基因检测，当确认胎儿有与先证者相关基因相同致病突变时，提示是患胎，告知患胎父母相关病情、需长期激素补充治疗、花费高，有远期并发症风险。患儿智力正常，有生育能力，可正常进行社会生活。3.父母相关基因致病性突变携带者可选择进行植入前遗传学检测，规避本病的遗传。4.患儿出生后 监测血清生长激素及随后的生长发育水平，随访和记录。